同济大学杨洋教授、厦门大学方华攀副教授ACS Nano：可吸入式聚合物纳米颗粒介导的基因沉默用于肺纤维化治疗

近日，厦门大学方华攀副教授、同济大学杨洋教授等人在ACS Nano发表题为“Inhalable siRNA Targeting IL-11 Nanoparticles Significantly Inhibit Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis”研究论文（DOI: 10.1016/10.1021/acsnano.4c15130）。特发性肺纤维化（IPF）是一种衰弱性的间质性肺病，其特征是慢性且进行性发展，通常导致预后较差。多种因素如感染、药物副作用以及遗传等都促成了IPF的发展和进展。由于IPF的复杂发病机制和多因素病因阻碍了明确治疗靶点的发现。目前临床一线治疗肺纤维化的药物包括吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）。前者是一种能够抑制多种细胞因子（如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、转化生长因子-β (TGF-β) 和血小板衍生生长因子 (PDGF)）的抑制剂，而后者是一种酪氨酸激酶抑制剂。然而，这些药物通常伴随对呼吸、消化和循环系统的严重副作用。因此，迫切需要开发新的治疗策略用于IPF的治疗。

最近的证据表明，IPF的发病机制涉及免疫通路的过度激活。上皮-间质转化（EMT）和成纤维细胞-肌成纤维细胞转化（FMT）是这种过度反应的关键病理过程。一方面，当肺上皮细胞经历长期且无法控制的损伤时，免疫细胞被吸引到受损区域并释放炎性和生长因子（如TGF-β1），导致异常的细胞外基质蛋白的生成。另一方面，慢性活化的上皮和纤维化细胞也表达许多能够招募和激活免疫细胞的细胞因子，形成恶性循环，加剧IPF。在成纤维细胞转化为肌成纤维细胞的过程中，诸如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原蛋白等功能性蛋白被分泌，导致过量的细胞外基质沉积以及肺泡结构的破坏。因此，理解EMT和FMT的启动和调控，以减少生长因子和炎性细胞因子的释放，对开发IPF的靶向治疗策略具有重要意义。许多临床研究表明，IPF与白细胞介素11（IL-11）之间有着显著的相关性。IL-11主要由非免疫来源的间质细胞（如肺成纤维细胞）分泌，且肌成纤维细胞的活化与IL-11密切相关。另一个关键病理特征是EMT，在此过程中，肺上皮细胞转化为间质细胞，并进一步分泌IL-11，加速IPF的进展。此外，在纤维化背景下，IL-11作为一种调控炎症和组织修复的关键细胞因子，通过与中性粒细胞和巨噬细胞上的受体结合，延长或加剧炎症反应。在IPF的进展过程中，中性粒细胞和巨噬细胞通过多种信号通路（如TGF-β通路、Wnt/β-catenin通路和细胞外信号调节激酶（ERK）通路）促进了炎症和促纤维化反应。因此，以IL-11为靶点的治疗策略为IPF的治疗提供了希望。

小干扰RNA（siRNA）技术在基因沉默领域具有高效性，已广泛用于多种疾病的治疗。基于前期的研究基础，方华攀副教授、杨洋教授等人创新性地开发了一种可吸入siRNA载体PEI-GBZA。PEI-GBZA通过静电和氢键等多重作用有效地封装siRNA。这种siRNA递送系统通过吸入法有效地将PEI-GBZA/siIL-11纳米颗粒保留在肺组织中，并在博来霉素诱导的肺纤维化模型中表现出对多个关键病理过程（如成纤维细胞的迁移与分化、细胞外基质的沉积、炎性因子的释放，以及免疫细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）的募集与激活）具体显著的抑制作用。这种靶向干预策略不仅有效阻止了疾病的进展，还显示出良好的体内安全性。该治疗策略将为多种呼吸系统疾病的治疗提供了有益的参考。

图1.可吸入式聚合物纳米颗粒介导的基因沉默用于肺纤维化治疗。

本论文的第一作者为董生婷博士，通讯作者方华攀副教授和杨洋教授，并得到苏州大学陈倩教授的帮助和指导。该研究获得国家自然科学基金、厦门市自然科学基金以及中央高校基金等项目的资助。

论文链接：
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c15130

来源：高分子科学前沿

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