自免TCE开始有人掉队了

文｜氨基观察

2024年以来，自免领域的TCE彻底火了。

海外大药企持续押注该领域，国产TCE也随之坐上了风口，诞生了国内Biotech出海史上两项价值巨大的交易，包括同润生物和默沙东达成CD3/CD19双抗的收购，合作首付款为7亿美元，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；

以及GSK收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的合作，交易首付款为3亿美元，也是较高的水平。

自免TCE的大火是事实，但不可否认，这一领域也充满了未知数。

1月10日，从肿瘤转型自免的IGM Biosciences，就遭遇了打击：核心管线CD20xCD3双抗IGM-2323在自免领域展现的B细胞耗竭深度让人失望。

IGM不得不终止IGM-2323的研发，以及另一款TCE IGM-2644也被迫终止。原因在于，两款TCE的设计思路相同，都采用IgM抗体。但从IGM-2323的表现来看，成功概率可能不大。

失败的消息，让IGM的股价大跌近70%，市值只剩下1.24亿美元。

IGM的遭遇不会是普遍现象。但一定程度上，它如同风向标指明一件事——这个黄金赛道，注定会冰火两重天，火爆的同时，掉队者也会持续出现。

/ 01/ 放弃肿瘤，押注自免

过去几年，在自免的热潮下，许多专注于肿瘤研发的biotech，因为各种原因转道自免赛道。IGM也正是这样一家公司。

作为曾经的明星肿瘤biotech，IGM辉煌过，市值曾经超过60亿美金。但随着临床研究的不尽如人意，以及与赛诺菲等重磅合作伙伴的分道扬镳，迫使它做出战略选择。

2023年12月，面对持续减少的现金，IGM开始转向：放弃血液瘤的研发，进入自免领域。

彼时，IGM手中的两款TCE，CD20xCD3双抗IGM-2323、CD38xCD3双抗IGM-2644均在血液瘤领域进行探索，前者针对非霍奇金淋巴瘤，后者针对多发性骨髓瘤。

但IGM决定停止两款TCE在血液瘤的研发，理由是竞争格局不佳。当然，这并不意味着IGM彻底放弃肿瘤管线，其还有IgM抗体aplitabart在结直肠癌领域进行探索。

只是，2023年年末的决定，看起来并不"完美"，现金消耗速度仍然超出预期。2023年9月末，公司账上现金余额3.87亿美元；一年之后的2024年9月末，已经只剩下2.19亿美元。

面对继续缩水的现金，2024年10月，IGM希望进一步聚焦，"专注于自身免疫性疾病的战略转向"。

这意味着，这家生物技术公司的资源将用于其在自免的TCE管线。

其中，CD20 x CD3双抗IGM-2323已经在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肌炎的临床试验中进行评估，预计在2025年读出临床数据。

至于CD38 x CD3双抗IGM-2644，则是在2024年底开始全身性重症肌无力的临床试验。

IGM可能也是众多资本寒冬中biotech的缩影，面对持续恶化的现金流，只能不断调整再调整，以让自己能够把有限的资源聚焦在最有可能跑出来的领域。

/ 02/ 理想丰满，现实骨感

IGM全面押注自免TCE也并不让人感到意外。

正如上文提及，去年以来，自免TCE受到了市场的追逐，MNC蜂拥而至，购买意愿强烈，同时，也愿意支付高额的首付款。对于IGM而言，一旦两款TCE之一在早期临床中结果积极，就有可能实现对外BD，从而全面复活。

而IGM自身的技术理念，也让其具备这一可能：IGM的抗体研发思路，与获批的主流药物略有不同。

抗体的类型分为免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）等。过去40年，获批的抗体主要是IgG类型。

不过，IGM希望开发IgM类型的抗体，其逻辑是IgM抗体有10个结合结构域，而IgG抗体有2个，这可能导致对靶细胞的总结合能力更高。

这种更高的结合力，可能带来一系列优势，比如显著增强杀死癌细胞或刺激T细胞的细胞信号传导、扩大可寻址靶点的范围，攻克困难靶点等。

其TCE也正是基于上述逻辑构建。IGM-2323通过将亲和力成熟的IgG抗体结合域嫁接到IgM抗体的多聚体框架上，并将结合CD3的单链Fv结构域融合到J链上，充分利用了IgM的亲合力和IgG抗体的高亲和力和高特异性。

在IGM看来，IGM-2323可在显著提升T细胞杀伤能力的同时，显著降低常规IgG双特异性抗体所带来的细胞因子风暴（CRS）。疗效更好，安全性更高，无疑能够在自免领域更有作为。

只是，理想很丰满，但现实很骨感。

1月10日，IGM宣布，在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者的Ib期研究中，IGM-2323疗效不佳。

"B细胞耗竭的深度和一致性不足以满足我们成功的高标准"，首席执行官Mary Beth Harler表示。很显然，IGM的抗体研发思路并不一定正确，至少IGM-2323未能让其看到成功的可能。

鉴于此，IGM也顺势终止了IGM-2644的研发，彻底转型自免的路看起来遇到了困难。受该消息影响，公司股价在1月10日大跌66.29%。

/ 03/ 冰火两重天，下一个掉队的是谁

IGM的遭遇，可能也充分诠释了创新药研发的常态：九死一生。而这种情况，在火热的TCE自免领域，必然还会上演。

TCE一直在升级的路上。血液瘤TCE双抗，已经历经三次迭代。第一代TCE双抗安进的BiTE因为没有半衰期，所以采用连续静脉输注，而且有较大的CRS反应。

为了解决这一问题，第二代血液瘤TCE双抗基本上都含有Fc段，半衰期得到了很大程度的提高，采用了前剂量给药，进一步降低了CRS反应。这也为血液瘤TCE双抗带来了更高的预期。

目前，技术迭代探索仍在继续。第三代血液瘤TCE双抗为了进一步降低CRS，采用了亲和力较低的CD3抗体。虽然能否取得更好的效果还有待时间的证明，但无疑带来了更高的希望。

总体来看，TCE双抗需要解决的问题还比较多，例如提高依从性和组装效率，这也必然是自免市场的焦点。毕竟，相对于肿瘤药物，自免药物对于依从性、安全性等要求更为严苛。

而火热的自免领域，也不是同质化竞争。例如，上文提及的GSK大并购案例中，GSK就认为CMG1A46分子设计有特点：对CD19和CD20阳性B细胞具有高亲和力，对CD3具有低亲和力，可以降低TCE通常相关的毒性。

GSK指出，临床前研究已经表明，"血液和组织中快速、深入的B细胞耗竭，这可能会导致患者产生更持久的反应"。

也正因此，GSK对该分子寄予厚望，希望将CMG1A46用于B细胞驱动的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。

只是，在彻底上岸之前，这种构思也仅仅只是构思，谁也无法清楚抗体在人体内将会有如何表现。IGM的处境，可能也给所有入局TCE自免市场的选手提了一个醒。