流感高发！只吃一次的玛巴洛沙韦卖断货，1大用药风险需警惕！

没有任何意外，这个冬天又进入了流感高发期。

根据中疾控的全国急性呼吸道传染病哨点监测情况周报显示，流感总体处于季节性流行期，流感病毒阳性率快速上升，已经连续3周呈现出上升趋势。

流感的高发，带来的是药物销售的火爆，而今年的抗流感“神药”，已经不是多年来我们常用的奥司他韦了，而是另一款更新型的抗流感药物——玛巴洛沙韦。

这个药物与奥司他韦的作用机制不同，同样具有抗流感作用，而且具有超长效的作用，流感感染后，一般只需服用一次，药效时间可保持5天以上。而且目前成年人服用的片剂剂型和用于儿童的干混悬剂均已在国内上市。

据报道，目前玛巴洛沙韦在国内多地的线下药店均出现了“卖断货”的情况，而用于儿童的干混悬剂更是短缺，通过线上渠道目前也是“一药难求”，对于这个抗流感的新型药物，它对抗流感的疗效到底如何呢？又该注意哪些用药风险呢？今天就来和大家聊一下这方面的话题。

玛巴洛沙韦抗流感疗效如何？

玛巴洛沙韦（Baloxavir Marboxil）是一种新型抗流感病毒药物。作为第一种作用于流感病毒帽依赖性核酸内切酶（cap-dependent endonuclease）的新型抗流感药物，玛巴洛沙韦能够有效抑制病毒复制，在流感的治疗和预防中展现出独特价值。

玛巴洛沙韦的临床疗效已在多个大型关键试验中得到验证，下面就和大家分享两个关于玛巴洛沙韦抗流感疗效的大型临床研究。

CAPSTONE-1是一项随机、双盲、III期临床试验，主要针对发病48小时内的流感感染者。该研究比较了玛巴洛沙韦与安慰剂及奥司他韦的疗效，受试的参与者人数为1436名。

在缓解症状时间方面，安慰剂组的时间为80.2小时，玛巴洛沙韦组的时间为53.7小时，而奥司他韦组的时间为53.8小时。也就是说，在症状缓解时间方面，不论是奥司他韦还是玛巴洛沙韦，都是有效的，其缓解时间也相差不大。

在降低病毒载量方面，玛巴洛沙韦在治疗开始24小时后显著降低了病毒载量，与奥司他韦相比具备更强的病毒清除能力，提示玛巴洛沙韦的临床疗效不逊于奥司他韦，且在病毒清除方面具有优势。

CAPSTONE-2研究，则是针对包括老年患者及并发症流感患者在内的高危人群的临床试验。在高危患者中，玛巴洛沙韦同样也显著缩短了症状缓解时间，服用安慰剂的对照组，症状缓解时间为102.3小时，而服用玛巴洛沙韦组，缓解时间为73.2小时。在并发症预防方面，用药组显示更好的预防重症流感并发症（如肺炎）作用，尤其是老年患者。

总体上来说，在用药后的疗效方面，玛巴洛沙韦的表现不弱于经典的抗流感药物奥司他韦，而在病毒清除速率方面，玛巴洛沙韦用药组，病毒载量的下降更为显著。

相比于奥司他韦，玛巴洛沙韦的主要优势还是在于用药便捷性方面，单次口服用药的方式，使其治疗依从性高于奥司他韦。

耐药风险需警惕

从临床数据来看，玛巴洛沙韦的抗流感效果是不错的，只需吃一次的便捷用药方式，也颇受更多患者的青睐，特别是一些服用奥司他韦不耐受的儿童，使用这个药物就更适合。但如果把它奉为“神药”还为时过早，目前在玛巴洛沙韦的临床应用过程中，可能出现的耐药风险，值得我们特别关注。

玛巴洛沙韦的作用靶点是流感病毒的PA亚基活性部位，这一部位负责病毒RNA转录过程中“帽结构抢夺”步骤中的核酸裂解，因此玛巴洛沙韦可以抑制病毒RNA的合成。然而，作用靶点的单一性也使得病毒通过基因突变逃逸成为可能。

病毒耐药性通常源于PA蛋白亚基上的I38残基突变，如I38T（异亮氨酸转为苏氨酸）。突变后的病毒对玛巴洛沙韦的敏感性显著降低，研究显示I38T突变的病毒对药物的抗性可提高40至50倍。

在CAPSTONE-1和CAPSTONE-2研究中，在CAPSTONE-1研究中，H3N2亚型患者中，I38T突变的抗药性发生率约为9.7%，H1N1亚型患者中抗药性较低，突变发生率约为3.2%。

在CAPSTONE-2（高危患者）研究中，高危人群感染流感病毒的突变率略高于普通患者组，约为10-13%。

这种病毒对玛巴洛沙韦抗药性的发生率，显著高于神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦等），后者的耐药率通常低于5%。

CAPSTONE研究进一步显示，发生I38T突变病毒感染者中，病毒载量下降速率显著减慢，症状缓解时间延长。在实验中发现，I38T突变的流感病毒对玛巴洛沙韦的药物效应显著削弱，甚至可能无法达到预期疗效。

日本作为玛巴洛沙韦的首批上市国家之一，该药物被广泛用于控制流感疫情。来自日本流感季的数据中发现，2018至2019年的流感季，约23%的H3N2病毒携带PA I38T突变，较大比例的抗药性呈现令人担忧。

美国的流行病学监测数据显示，尽管抗药性突变的比例低于日本，但特定地区仍然出现H1N1亚型中抗药性突变毒株。欧洲的抗药性研究显示，尽管玛巴洛沙韦的使用量较少，但已确定数例来自患者的I38T突变病毒样本。

研究表明，I38T抗药性突变株虽然复制水平略低，但在自然传播环境下仍然有较强的传播能力。这意味着一旦病毒通过耐药突变传播，服用玛巴洛沙韦的抗病毒疗效降低，甚至可能会出现服药无效的情况。

通过上述介绍相信大家能够看出，虽然玛巴洛沙韦在抗流感病毒方面，有诸多对于用药优势，但可能存在的耐药性风险的存在对玛巴洛沙韦的临床应用也增加限制条件，尤其是在对病毒控制能力要求较高的人群中。

玛巴洛沙韦目前的适应症主要集中于轻症患者，对于重症高危人群（如老年人、慢性病患者），奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂仍是主流选择。

另外，不建议服用玛巴洛沙韦用于流感病毒的预防用药，抗病原突变的高发生率也影响了将玛巴洛沙韦用于大规模流感暴发中的预防性治疗。如果耐药株传播，可能反而导致药物的疗效进一步削弱。

参考文献：

[1] Hayden FG, Sugaya N, et al. (2018). Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza.NEJM, 379(10), 913–923.
[2] Hirotsu, N., et al. (2019). Influenza Virus Resistance to Baloxavir Marboxil.AAC, 63(1), e01825-18.
[3] Ison, M. G., Portsmouth, S. (2020). Resistance in Baloxavir.medRxiv