上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
乳腺癌是女性最常见的癌症 ，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的最新评估数据，2022年全世界女性乳腺癌新增 231 万例，新增死亡病例 67 万例。
雌激素受体（ER 或 ERα）是一种核激素受体，驱动着大多数乳腺癌的发生，其内在无序的 N 端转录激活结构域（NTD）内的第 118 位丝氨酸通常会因磷酸化修饰（pSer118）而被激活。这种修饰会是雌激素非依赖性雌激素受体功能得以实现，靶向该结构域的激酶抑制剂正在进行临床试验，然而，这种磷酸化修饰驱动激活的机制，目前仍不清楚。
2025年1月8日，凯斯西储大学医学院杨泗春团队在Nature期刊发表了题为：The sequence–structure–function relationship of intrinsic ERα disorder 的研究论文。
该研究揭示了雌激素受体内在紊乱的序列-结构-功能关系，为靶向雌激素受体的乳腺癌药物开发开辟了新方向。
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因，其主要类型为雌激素受体阳性（ER+）。
雌激素受体（ER）第 118 位丝氨酸的磷酸化修饰（pSer118）由 MAPK2 或 CDK7 引起，可使雌激素受体在无配体的情况下被激活。尽管靶向这种磷酸化的 CDK7 抑制剂在临床试验中已显示出治疗前景，但磷酸化驱动激活的机制基础，目前仍不清楚。
在这项研究中，研究团队发现，pSer118 通过破坏富含芳香族氨基酸簇之间的疏水相互作用来驱动构象变化，展示了疏水性突变如何恢复雌激素受体介导的转录。
雌激素受体通过两个不同的结构域发挥作用：一个为内在无序的 N 端转录激活结构域（NTD），另一个为结构折叠的 C 端配体结合结构域（LBD）。虽然抗雌激素药物以 LBD 为靶点，但持续的 pSer118 可维持雌激素受体活性。这种耐药机制促进了 CDK7 抑制剂的开发，然而，与直接的雄激素受体 NTD 抑制剂不同，目前的 CDK7 抑制剂间接影响 ER-NTD。
目前的结构生物学技术，例如冷冻电镜和 AlphaFold 等计算工具，都不能有效地表征这些紊乱的结构域，有限的生物物理数据限制了我们对磷酸化触发激活的理解。
在这项最新研究中，研究团队通过将小角 X 射线散射和核磁共振光谱学与功能研究相结合，发现 pSer118 化会引发无序结构域的意外扩展，并破坏两个富含芳香族氨基酸区域之间的特定疏水簇集。也就是说，pSer118 通过破坏特异性疏水作用而不是静电作用，来调控雌激素受体活性，模拟这种破坏的突变可恢复因 S118A 磷酸化缺陷突变而受损的雌激素受体转录活性、靶基因表达和细胞生长。
总的来说，这些由疏水相互作用驱动的发现，超越了传统认为的蛋白质磷酸化主要通过静电作用的调控模型，为内在无序蛋白质提供了机制上的见解，并对其他核受体具有重要意义。这种内在序列-结构-功能关系有助于我们理解雌激素受体的内在无序性，这对于开发有针对性的乳腺癌疗法至关重要。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08400-1
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