上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肠道对胆固醇的吸收和肝脏从头合成胆固醇之间的相互协调，对于维持胆固醇稳态至关重要，但这些过程的相反的调节机制仍不清楚。
2024年3月18日，清华大学生命科学学院王一国团队与南方医科大学南方医院张惠杰团队合作，在Cell期刊发表了题为：A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism 的研究论文。该论文入选了Cell日前发布的“Best of Cell 2024”榜单，该榜单展示了 2023 年底到 2024 年底这一年里在Cell期刊发表的最令人兴奋的论文，共 12 篇。
该研究首次发现并命名了一种肠道激素——Cholesin（肠抑脂素），并揭示了Cholesin调控机体胆固醇稳态的作用和机制，Cholesin-GPR146信号轴介导了肠道胆固醇吸收和对肝脏胆固醇合成的抑制作用。这种新发现的激素有望成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。
机体的胆固醇稳态由各种组织相互协调，以保持外源胆固醇吸收、内源胆固醇从头合成以及胆汁清除和外排之间的平衡。血液中胆固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，是引发动脉粥样硬化等心脑血管疾病的重要风险因素。他汀类药物、PCSK9抑制剂等心脑血管疾病一线用药也主要通过降低LDL-C发挥功能。
外源胆固醇吸收的增加会抑制内源胆固醇的合成，而外源胆固醇摄入不足会激活内源胆固醇的合成。胆固醇自身作为信号分子通过抑制SCAP-SREBP复合体活性负反馈调节细胞的胆固醇合成。小肠是外源胆固醇吸收的场所，肝脏是内源胆固醇合成的主要器官，肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成之间是否存在独立于胆固醇的调节通路尚不清楚。
为了确定参与介导肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子，研究团队对禁食过夜后喂食普通饮食（Regular Diet，RD）或含有高胆固醇的西式饮食（Western Diet，WD）1小时的小鼠血浆蛋白进行富集和银染分析，发现喂食西式饮食后在23kDa左右有明显增强条带。借助质谱技术确定该蛋白为未表征基因3110082I17Rik编码的蛋白，是人源C7orf50基因的同源蛋白。基于其对肝脏胆固醇合成的抑制作用，研究团队将其命名为Cholesin（肠抑脂素）。
通过分析Cholesin的组织分布，发现Cholesin在肠道中高表达，结合肠道是胆固醇吸收的主要器官，研究团队推测Cholesin可能由肠道分泌，因此构建了肠道特异性敲除Cholesin的小鼠作为进一步研究的工具。后续结果表明肠道特异性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再响应进食或胆固醇刺激下的Cholesin分泌，说明 Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。此外，研究团队发现Cholesin主要在吸收性肠细胞表达，其分泌依赖于NPC1L1介导的胆固醇吸收。
为了探究Cholesin的功能，研究团队通过分析GWAS数据找到了Cholesin中与人体血浆总胆固醇水平显著相关的SNP rs1007765。进一步对收集所得的600例人类临床样本进行检测，研究团队发现血浆Cholesin水平与血浆总胆固醇水平和LDL-C水平呈较强负相关性，而携带rs1007765次要等位基因的人群血浆Cholesin水平显著上升，但血浆总胆固醇水平和LDL-C水平降低，验证了此前的GWAS分析结果。机制上，rs1007765定位于增强子区域，促进Cholesin的表达。
同时，研究团队利用肠道特异敲除Cholesin的小鼠探究了肠道分泌Cholesin在胆固醇稳态中的作用机制。肠道特异敲除Cholesin的小鼠在喂食普通饮食或西方饮食的雄性和雌性小鼠中，血浆总胆固醇水平都高于对照组小鼠，血浆脂蛋白各组分的胆固醇含量均有升高，该表型产生的原因是肝脏胆固醇合成和VLDL的分泌增加，说明Cholesin本身的作用是抑制肝脏胆固醇合成。
研究团队利用全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定了Cholesin的受体是GPR146。GPR146是A类GPCR孤儿受体。武汉大学王琰教授实验室与哈佛医学院Chad Cowan教授实验室前期研究发现肝脏GPR146是调节胆固醇代谢的关键受体，人群中GPR146的基因突变导致高胆固醇血症。而这项研究中进一步发现Cholesin能够通过与GPR146结合抑制PKA信号，从而抑制肝脏中由SREBP2介导的胆固醇合成。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-5
2. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0303-z
3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.034
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