Cell Res：曹雪涛/王品/于益芝团队发现炎症疾病治疗新靶点——GLO2

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

适当的免疫反应对于识别并消除由无菌性和微生物性损伤所引发的危险至关重要。然而，免疫反应引发的“炎症之火”必须受到严格控制，以防其蔓延并造成不可逆转的损害。因此，在正常情况下，急性炎症总是短暂产生且具有自限性，以恢复体内平衡。

相反，不受控的炎症可能会导致败血症、自身免疫疾病以及退行性疾病的产生。尽管在转录、表观遗传学、 RNA 降解和蛋白质修饰层面揭示了细胞内的自限机制，但对于免疫代谢在这一过程中的作用仍缺乏充分的认识。

乙二醛酶系统是哺乳动物体内的一种酶网络，能够解毒诸如甲基乙二醛（MGO）之类的活性代谢物，而甲基乙二醛是糖酵解过程中最常见的副产物。然而，对于乙二醛酶系统，尤其是乙二醛酶 II（GLO2）及其底物S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）对免疫激活和炎症调节的影响，目前的了解仍十分有限。

2025年1月6日，海军军医大学王品教授、曹雪涛院士、于益芝教授等在Cell Research期刊发表了题为：Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses 的研究论文。

该研究揭示了乙二醛酶 II（GLO2）底物 S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）诱导的非酶促赖氨酸-D-乳酸化修饰（lysine D-lactylation）抑制了炎症反应，为炎症疾病的治疗提供了一个有前景的新靶点。

越来越多的证据表明，免疫细胞中积累的代谢物或中间产物可通过直接与细胞内蛋白质相互作用或对其进行修饰来调节免疫反应，这种作用被称为非经典功能。

到目前为止，研究重点一直放在线粒体中的中间产物上，尤其是三羧酸循环（TCA）的代谢物。实际上，衣康酸和富马酸最近已被证实是多种情况下炎症和免疫反应的重要调节剂。衣康酸和富马酸在从线粒体移出后能够直接对其靶蛋白进行修饰。然而，目前尚不清楚细胞质中是否存在其他代谢物或代谢中间产物能够与免疫介质原位反应，从而调节炎症信号传导和免疫激活。

乳酸化修饰（Lactylation，lacK） 首次在巨噬细胞的组蛋白赖氨酸残基上被发现，以 L-乳酸化形式存在，用于调节激活过程中的基因表达。最近的研究表明，同源重组蛋白 MRE11 上赖氨酸 673 位点的乳酸化对其 DNA 结合能力和随后的 DNA 末端切除发挥关键作用。

在癌细胞中，p53 蛋白 DNA 结合域的乳酸化会阻碍其液-液相分离（LLPS）、DNA 结合以及转录激活功能。肌母细胞中的缺氧会诱导线粒体酶 PDHA1 和 CPT2 发生乳酸化，从而降低它们的活性并抑制氧化磷酸化。

在这些研究中，L-乳酸化修饰被认为是由 L-乳酸通过酶依赖的方式诱导的，并且已经鉴定出了几种乳酸转移酶，例如组蛋白乙酰转移酶 P300 和 CBP 以及丙氨酸-tRNA 合成酶 AARS1/2。

在这行最新研究中，研究团队发现，在先天免疫激活过程中，通过 Tristetraprolin（TTP）介导的 mRNA 降解，糖酵解分通路中的乙二醛酶 II（GLO2）会受到 NF-κB 信号通路的特异性下调。因此，其底物 S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）在细胞质中积累，并直接诱导蛋白质发生赖氨酸-D-乳酸化修饰（lysine D-lactylation）。

SLG 介导的这种非酶促乳酸化过程受到附近半胱氨酸残基的极大促进，因为其最初与 SLG 反应形成可逆的 S-乳酸化硫醇中间体，随后通过 SN-转移将乳酸基团转移到邻近的赖氨酸上。

乳酸化位点图谱鉴定出活化巨噬细胞中主要位于胞质蛋白的 2255 个乳酸化位点，而对整体蛋白质结构的分析表明，赖氨酸对 SLG 介导的 D-乳酸化修饰的易感性取决于其与半胱氨酸残基的接近程度。

此外，乳酸化在参与免疫激活和炎症通路的蛋白质中优先富集，RelA 蛋白质中赖氨酸 310 位点（K310）的 D-乳酸化修饰会减弱炎症信号传导和 NF-κB 转录活性，从而恢复免疫稳态。

因此，在体内，TTP 结合位点突变或 GLO2 过表达，会阻断先天免疫细胞中的这种反馈乳酸化作用并促进炎症，而 GLO2 的基因缺陷或药物抑制则会限制体外和体内的免疫激活，并减轻炎症免疫病理。重要的是，GLO2/SLG/D-乳酸化调节轴的失调与人类炎症表型密切相关。

总的来说，这项研究不仅揭示了 GLO2 底物 SLG 介导的细胞质蛋白乳酸化修饰的全新机制，还发现了一个此前未被认识的代谢反馈回路，该回路通过将一个基本且可靶向的代谢通路与免疫反应的调节相连接，有助于维持免疫稳态，表明了 GLO2 是对抗临床炎症性疾病的一个有前景的靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-024-01060-w