GLP-1围猎之战，谁会成为炮灰

吴妮| 撰文

王晨 | 编辑

GLP-1小分子药还没有争出胜负，没想到口服软糖先上市。

2024 年最后一天，一家数字健康公司Eden宣布上市复合司美格鲁肽软糖，这款软糖生产商不得而知，但一定不是来源于诺和诺德。

他们之所以敢这么做，是因为FDA一度将诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽列入全球紧缺名单。在符合《联邦食品、药品和化妆品 （FD&C） 法案》的豁免条件下，化合物制造商是被允许生产复方药的。此前，美国平价医疗保健公司Hims & Hers Health也曾推出复合GLP-1减肥注射剂。

2024年12月，FDA已经宣布替尔泊肽的供应短缺问题得到解决，配药商将不再被允许配制这一药品，但司美格鲁肽依然处于短缺中。在诺和诺德解决产能问题之前，配药商依然有利可图。

口服软糖的出现，再一次突破人们对GLP-1的想象力。自从GLP-1类药物表现出显著的减重和降糖效果，成为造富密码，布局的药企已经卷出花来。减重市场已经不拘泥于减重程度单一维度的竞争，而是在减少副作用和反弹等方面多点突破。

减重适应症之后，药企还在挖掘GLP-1药物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病、阿尔兹海默症等适应症的可能性。替尔泊肽在去年已经获FDA批准用于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)治疗。

中国创新药企在GLP-1类药物研发方面进展迅速，有的成为MNC的“弹药库”，对外授权管线；有的选择自行开发和商业化。2025年第一批国产长效GLP-1创新药即将商业化。

在上一波PD-1的内卷中，成就了信达、君实一批biopharma。同样有一波GLP-1企业借势成长起来，希望复制biopharma的故事。在多靶点GLP-1批量获批之前，单靶点GLP-1药物还有一定市场窗口期。但是GLP-1的竞争格局和PD-1不可同日而语，一些投资人们并不看好这样的故事，“GLP-1的竞争与终端商业化能力直接相关，是大厂之间的游戏”。

MNC也不一定无往不利。如今一半以上的TOP MNC加入混战，有赢家就有输家。研发失利的消息时有出现，但坐上牌桌的MNC还没有人离场。

内卷与差异化并存：从小分子到增肌

小分子、多靶点、长效是GLP-1药物三个最基础的差异化方向。

（GLP-1/GIP）双重受体激动剂替尔泊肽已经通过临床数据证明，多靶点可以在提高有效性的同时控制毒性。后续，勃林格殷格翰和罗氏也在布局GLP-1双靶点药物。

相比多靶点，GLP-1小分子的研发方向明显更受欢迎。小分子药物生物活性和口服生物利用度很高，相比多肽口服GLP-1，分子设计较为简单，生产成本较低，而且不需要低温保存，便于携带。

阿斯利康、辉瑞和默沙东进入GLP-1赛道时直奔小分子药的战场，然后发现并不容易。

小分子药物分子量较小，特异性和亲和力相对较弱，更容易与其他受体或蛋白质发生相互作用，导致脱靶效应。许多GLP-1小分子药物在临床试验中显示出严重的不良反应，导致患者难以耐受。

例如辉瑞一开始挑选的两个GLP-1小分子Lotiglipron和Danuglipron。Lotiglipron二期临床试验中出现转氨酶（会造成肝功能受损的酶）升高的测量结果，每日两次的Danuglipron也在Ⅱb期试验不良反应的发生率很高，这两款药物被迫中止。但辉瑞还没放弃每日一次版本的Danuglipron。

在一些情况下，即使GLP-1小分子药物能够在某种程度上降低血糖或体重，但其效果仍不如已有的治疗方案。阿斯利康出于临床结果不够优效，放弃了Cotadutide、AZD0186两款产品。

同样的阿斯利康也表现出绝不下桌的决心，手疾眼快地引进了诚益生物的小分子GLP-1受体激动剂，同时重点开发长效胰淀素受体激动剂AZD6234和GLP-1R/GCGR激动剂AZD9550。

在其他MNC苦于研发的时候，诺和诺德、礼来开始思考寻找更新机制的“秘密武器”，以及和GLP-1协同的药物。诺和诺德与EraCal Therapeutics达成合作和许可协议，以开发和商业化EraCal开发的针对控制食欲和体重的新型作用机制口服小分子。

礼来通过收购Versanis Bio公司，纳入其核心产品Bimagrumab。这是一种激活素II型受体（ActRII）单抗，通过结合ActRII阻断其信号通路，理论上可以达到减脂增肌的效果。阿斯利康也投资了一家核心管线靶点为ActRII的公司SixPeaksBioAG。

“减脂增肌”也是罗氏决定入局的出发点，罗氏正在研发抗肌肉生长抑制素抗体用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），和GLP-1的联用或许也能达到减肥同时保持肌肉的可能。

这一趋势很快被国内药企捕捉到，也开启了THRβ受体激动剂、Act RIIA等脂肪和肌肉代谢靶点的探索。

其实布局GLP-1的药企已经很努力在寻找差异化，但是在在MNC专利悬崖、biotech陷入生存危机的当下，很少有药企不被GLP-1的利益诱惑打动。于是，一旦有新的风向出现，就会有更多药企加入。结果是即使将布局者疏散到不同细分赛道上，内卷依然严重，迭代也肉眼可见地快。

谁在造富，谁将成为炮灰？

诺和诺德和礼来的回合制竞赛打得火热，但两家都是赢家，在MNC营收增速普遍下滑的时候靠GLP-1逆势上升。

前三季度，替尔泊肽降糖版Moujaro销售额80.10亿美元，减重版Zepbound销售额30.18亿美元，合计销售额110亿美元，预计全年超过160亿美元。司美格鲁肽前三季度共营收已经达到约203.8亿美元，极有可能替代K药成为新一任“药王”。

过去一年诺和诺德和礼来彻底打开了国内的减重适应症市场，先是诺和诺德的减重版司美格鲁肽在2024年6月获得上市批准。7月，礼来的GIP/GLP-1双重激动剂替尔泊肽减重适应症获批。

大厂之间的巅峰对决是以争抢到全球前3或前5的位置为目的，即使是两大巨头也要随时警惕强势的对手出现。罗氏的小分子GLP-1受体激动剂CT-996的1期临床试验取得了积极结果后，公司股价大涨，而礼来、诺和诺德的股价均出现下滑。可见MNC之间的暗潮涌动，此消彼长。

MNC的“上头”对biotech来说是一个被收购的大好机会。因为很多时候MNC靠着BD切入赛道或者改变局面。但激烈的竞争让MNC也很谨慎，举棋不定。在2023 年罗氏以31亿美元价格收购Carmot后，许久没有大额的对biotech的收购交易。

BD交易也足够让国内药企赚到盆满钵满。小分子正在被疯抢，默沙东近日从翰森制药引进口服小分子GLP-1受体激动剂的全球独家许可权，交易首付款达到1.12亿美元的高价，潜在里程碑付款最高19亿美元。在此之外，阿斯利康和诚益生物的授权交易金额最高达20亿美元，其中首付款1.85亿美元，超出了诚益生物四轮融资总额（4.8亿人民币）。

诚益生物被早早锁定的原因是两位创始人来自礼来研发中心，分别是原化学部门负责人周敬业与原首席科学家徐剑锋。其小分子GLP-1受体激动剂是根据礼来GLP-1RA小分子LY3502970的骨架修改而来的。

如果还没有BD机会，他们还可以选择比如像恒瑞一样借助NewCo方式将GLP-1打包授权给海外基金。

进入大厂的游戏规则成为弹药对国产药企来说是一个不错的选择，但也有一批药企想创造自己的规则。

国内有两个礼来路线的分子，一个来自诚益生物，另一个就是硕迪生物的GSBR-1290。硕迪没走卖管线路子，而是自行在美国纳斯达克挂牌上市。

即使不能去美股，港股也是不错的选择。派格生物在港交所发行上市已经通过中国证监会备案，银诺医药也在申请港股IPO。“在港股IPO的难度还是比较低的，GLP-1确实是现在很火，在港股是属于比较受欢迎这一类。”

2025年，即将有一批国产GLP-1药物进入商业化时代，包括信达生物的GLP 1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽，银诺医药的依苏帕格鲁肽α，先为达生物的伊诺格鲁肽注射液，派格生物的维派那肽等。

这一批GLP-1类药中除了信达生物的玛仕度肽是双靶点激动剂，其他都是单靶点药物。他们的市场定位有一些尴尬，在高端市场有司美格鲁肽和替尔泊肽的绝对压制，在下沉市场有非正规药物的恶性竞争。

更何况GLP-1药物的商业化十分考验临床能力和销售能力，而这些创新药企还没有慢病领域和下沉市场的商业化经验。国内各家大药厂基本都自建GLP-1管线，不仅达不成合作关系，早晚还要兵戎相见。

目前来看，上市早是他们最大的优势，在多靶点GLP-1批量获批之前，单靶点GLP-1药物还有一定市场窗口期。如何利用这段时间，是他们决定市场地位的关键。

这一批GLP-1的上市也是一次试水，探一探减重市场的市场容量和接纳度有多少。业内其实更关注最新迭代、代表GLP-1未来的管线，比如小分子、多靶点等等，下半场的竞争或许更加精彩激烈。不管在哪一条细分赛道，注定有一批竞争位置靠后、临床价值低的管线要成为炮灰。

至于能否复制PD-1当年一款药造就一家biopharma的故事，届时就要看GLP-1的造富能力能强到什么地步。

参考：

FDA clarifies policies for compounders as national GLP-1 supply begins to stabilize | FDA

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