Cell Res：同济大学章小清/刘玲团队开发新型疫苗，让器官移植不再排斥

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

器官移植，是治疗终末期器官衰竭患者的最后手段。2021年的一项全球统计报告显示，由于主要组织相容性复合体（MHC，人类 MHC 通常被称为 HLA）匹配的供体器官极度短缺，仅有不到 10% 的只剩下器官移植这唯一选择的患者接受了器官移植治疗。与此同时，25%-80%的已捐赠器官无法找到 MHC 匹配的受体。

主要组织相容性复合体（MHC）不匹配，是导致器官移植后的排斥反应的首要原因。主要有两种 MHC 分子类型。MHC I 型（MHC I）表达于所有有核细胞的表面，而 MHC II 型（MHC II）则仅表达于专职抗原呈递细胞（APC）。器官移植后，供体细胞上表达的同种异体 MHC 分子可被受体 T 细胞的T 细胞受体（TCR）直接识别，这是免疫排斥的主要机制。MHC I 和 MHC II 分子还会将正常或病变细胞过程中周期性分解的抗原肽呈递给免疫细胞以供识别，这在一定程度上导致了免疫排斥反应。

成功的器官移植在很大程度上取决于 MHC 的匹配程度。然而，由于 MHC 具有高度多态性，完全 MHC 匹配的供体器官极为罕见。因此，通常使用免疫抑制剂来降低同种异体器官移植后的免疫反应强度，然而，这种对免疫系统的长期抑制，可能会增加感染和恶性肿瘤的风险。

2025年1月3日，同济大学附属东方医院章小清、刘玲等人在Cell Research期刊发表了题为：Donor MHC-specific thymus vaccination allows for immunocompatible allotransplantation 的研究论文。

该研究开发了一种供体 MHC 特异性胸腺疫苗接种（donor MHC-specific Thymus Vaccination，DMTV）策略，可诱导异基因移植免疫耐受，有望克服治疗终末期器官衰竭患者的 MHC 匹配的供体器官极度短缺的临床困境。

T 细胞在移植排斥反应过程中发挥核心作用。T 细胞区分 MHC 不匹配的“非自身”细胞和 MHC 匹配的“自身”细胞的特征是在胸腺发育过程中获得的。在胸腺中，未成熟的 T 细胞（胸腺细胞）会经历正负选择。在正向选择过程中，当胸腺上皮细胞（TEC）和树突状细胞（DC）表面表达的 MHC 与 T 细胞表面的 T 细胞受体（TCR）之间亲和力较低时，T 细胞会因被忽视而发生凋亡。那些 T 细胞在阴性选择期间也会被编程进行细胞凋亡，当未成熟的 T 细胞上的 TCR 与 MHC 或呈递的抗原肽以高亲和力结合时，以防止自身免疫反应。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种供体 MHC 特异性胸腺疫苗接种（donor MHC-specific Thymus Vaccination，DMTV）策略，以重现胸腺中 T 细胞发育过程中的 TCR-MHC 适应。

研究团队推测，异基因 MHC（MHCallo）在受体胸腺的胸腺上皮细胞（TEC）和树突状细胞（DC）中的异位表达，将通过在阳性和阴性选择期间特异性清除供者反应性 T 细胞来驱动“非自身”T细胞向“自身”T细胞抗原识别。接受 DMTV 的受者预期对携带接种 MHC 的等位变异的供者器官或组织的同种异体移植耐受，而不需要使用免疫抑制剂。

具体来说，研究团队通过腺相关病毒（AAV）递送，在受体胸腺中表达了同种异体 MHC 分子，这使得同种异体 MHC 与自体 MHC 在工程化胸腺中得以稳定表达。在局部 T 细胞教育过程中，识别自体 MHC 或同种异体 MHC 的 T 细胞均被同等程度地清除。

通过将 C57BL/6-MHC 的胸腺组织移植到 BALB/c 小鼠胸腺中，构建了 C57BL/6-MHC 和 BALB/c-MHC 双免疫兼容小鼠，并观察到在将 C57BL/6 皮肤和 C57BL/6 小鼠胚胎干细胞移植到接种过的 BALB/c 小鼠体内后的长期移植物耐受现象。研究团队还在骨髓、肝脏和胸腺（BLT）人源化小鼠模型中验证了 DMTV 策略，用于免疫相容性的人胚胎干细胞同种异体移植。

结果显示，供体 MHC 特异性胸腺疫苗接种（DMTV）策略是在受体中引入供体相容免疫系统的有效途径，有望克服治疗终末期器官衰竭患者的 MHC 匹配的供体器官极度短缺的临床困境。

供体MHC特异性胸腺疫苗接种诱导的异基因移植免疫耐受

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-024-01049-5