前列腺癌抗雄激素耐药性新机制：中科院高栋团队揭示LKB1失活的双重作用

【导读】在阉割耐药前列腺癌（CRPC）中，雄激素受体（AR）依赖性细胞系可塑性背后的复杂性仍不清楚，导致有效的临床治疗方法匮乏。团队利用人类和小鼠前列腺癌样本的单细胞RNA测序，结合全基因组亚硫酸氢盐测序和多种基因工程小鼠模型，研究了AR依赖性血统可塑性的分子机制，并发现了一种潜在的治疗策略。

2025年1月2日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋教授团队在期刊《Cell Research》上发表了题为“LKB1 inactivation promotes epigenetic remodeling-induced lineage plasticity and antiandrogen resistance in prostate cancer”的研究论文。研究结果表明，肝激酶B1（LKB1）通路失活与AR独立性之间存在关联。LKB1失活导致了前列腺癌进展过程中与AR无关的细胞系可塑性和全局DNA低甲基化。药物抑制TET酶和补充S-腺苷蛋氨酸能有效抑制独立于AR的前列腺癌生长。这些发现揭示了驱动AR非依赖性细胞系可塑性的机制，并提出了针对AR非依赖性CRPC的DNA低甲基化的潜在治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41422-024-01025-z

雄激素受体与前列腺癌

01

在前列腺癌中，雄激素受体（AR）信号通路对管腔癌细胞的增殖和存活至关重要，因此，雄激素剥夺疗法（ADT）最初对患者有益。然而，大多数患者会发展成一种致命的前列腺癌，即阉割抵抗性前列腺癌（CRPC）。神经内分泌性前列腺癌（NEPC）是CRPC中血统可塑性研究较多的一个例子，其潜在的驱动因素和治疗方法正被越来越多地发现，但大多数AR缺失肿瘤并不表现出神经内分泌表型，而是被归类为双阴性前列腺癌（DNPC），这与CRPC亚型中最差的临床结果有关。

在这项研究中，团队证明了LKB1通路的失活诱导了前列腺癌的细胞系可塑性，并使其容易受到DNA甲基化恢复的影响。研究结果表明，LKB1通路活性的减弱与前列腺癌细胞的AR独立性有关。LKB1的缺失，促进了与AR无关的细胞系转化，以及前列腺癌的全局DNA低甲基化。通过药物抑制TET酶或补充内源性代谢物S-腺苷蛋氨酸（SAM）来靶向DNA低甲基化，可有效抑制与AR无关的CRPC生长。

以侵袭性前列腺癌中的DNA次甲基化为靶点

02

与AR阳性前列腺癌相比，AR阴性人类前列腺癌的DNA甲基化水平较低。Bobcat339能显著抑制类细胞株在体外条件下的生长。与AR阳性癌细胞相比，AR阴性/低度前列腺癌细胞对Bobcat339治疗更敏感。同样，体内研究表明，Bobcat339能够抑制MSKPCa1和LKB1阴性/AR阴性前列腺癌细胞系DU145的生长。

以DNA低甲基化为靶点，可抑制与AR无关的人类前列腺癌。

总结

03

1. AR通路拮抗剂的影响：恩杂鲁胺和阿比特龙等AR通路拮抗剂的使用，导致向AR依赖性表型转变的频率上升，表明AR-null细胞系的发展与AR通路抑制之间存在直接联系。

2. LKB1通路失活与AR独立性：LKB1通路失活与AR独立性之间的关联，并在Pten基因缺失背景下建立的前列腺特异性Lkb1基因敲除小鼠模型中，发现LKB1基因缺失提高了前列腺癌的侵袭性，并促进了与AR无关的细胞系转变。

3. DNA甲基化的作用：DNA甲基化在细胞命运决定中起着关键作用，并在前列腺癌中被确定为系可塑性和AR靶向治疗耐药性的关键驱动因素。研究观察到AR依赖性前列腺癌的全基因组DNA低甲基化，并通过药物抑制和补充代谢物逆转DNA低甲基化，可有效抑制这些癌症。

4. LKB1与DNA甲基化的关系：LKB1失活在成人胰腺导管中与全局性DNA甲基化过度相关，这与前列腺癌中观察到的LKB1失活与DNA甲基化过度之间的关联形成鲜明对比，强调了LKB1在DNA甲基化调控中的癌症依赖性或驱动因素依赖性作用。

5. 治疗策略的潜力：LKB1失活导致了前列腺癌中不依赖于AR的细胞系可塑性、DNA低甲基化和抗雄激素抗性，强调了以DNA低甲基化为靶点作为治疗CRPC患者的治疗策略的潜力。

参考资料：

1.Dawson, M. A. & Kouzarides, T. Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell 150, 12–27 (2012).

2.Rubin, M. A., Bristow, R. G., Thienger, P. D., Dive, C. & Imielinski, M. Impact of lineage plasticity to and from a neuroendocrine phenotype on progression and response in prostate and lung cancers. Mol. Cell 80, 562–577 (2020).

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

热门推荐活动 点击免费报名

线上｜2024年12月6日-2025年1月16日

▶ 《我的2024》

全国｜2024年12月-2025年03月

▶ 中国转化医学产业大会

上海｜2025年02月28日-03月01日

▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛

点击对应文字 查看详情