LDL-C并非总是“越低越好”，炎症风险较低时才成立！韩雅玲、袁晋青等多中心研究

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被认为是心血管疾病发生和进展的关键因素。大规模临床试验和观察性研究已明确，降LDL-C治疗是心血管疾病一级和二级预防的基石。指南建议，急性冠脉综合征患者无论初始LDL-C水平如何，都应尽早开始强化降脂治疗。

尽管LDL-C“越低越好”的理念已深入人心，但LDL-C应该降低到什么程度仍有争议。2021年欧洲心脏病学会（ESC）指南建议，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者或ASCVD高危人群的目标LDL-C为<1.4 mmol/L；对于ASCVD的一级预防，LDL-C目标应更加个体化，考虑风险调节因素、潜在治疗获益、合并症、虚弱和患者偏好，一般推荐目标LDL-C< 2.6 mmol/L。

然而，针对包括一级和二级预防人群的34项临床试验的荟萃分析表明，在基线LDL-C< 2.6 mmol/L的患者中，强化降低LDL-C治疗的益处并不明显。此外，一些观察性研究发现，低LDL-C与短期和长期死亡风险增加有关，即存在“脂质悖论”现象。

近日，北部战区总医院韩雅玲院士、阜外医院袁晋青教授等发表的一项大规模多中心前瞻性队列研究提示，在急性心梗患者中，上述“脂质悖论”现象仅存在于高炎症风险患者中，即在炎症风险高的患者中，LDL-C较低时死亡风险增加，而在炎症风险低的患者中，LDL-C水平与死亡风险之间呈线性关系。

来源：中国循环杂志

作者指出，该研究结果强调了炎症在LDL-C对预后的作用中有重要影响，同时强调在管理急性心梗患者的LDL-C水平时需要考虑其炎症状态。

“脂质悖论”现象的出现，可能是因为未充分调整混杂因素，如共病或住院药物治疗。因为LDL-C低的患者年龄往往更大，合并症更多，接受的药物治疗更多，但这不能完全解释这一现象。“脂质悖论”的另一个解释是营养不良和虚弱。在营养风险的定义中，白蛋白起着关键作用，而白蛋白也是炎症指标之一。因此，那些被定义为有高营养风险的人也有高炎症风险。

急性心梗患者中炎症和“脂质悖论”之间相互作用的机制尚不清楚。心肌组织的修复可能需要LDL-C，这可能导致LDL-C水平下降，且与梗死面积有关。高敏C反应蛋白（hs-CRP）升高则由急性心梗发作时的心肌损伤所致。因此，LDL-C、hs-CRP和死亡风险之间的关系可能受到心梗严重程度的影响。

此外，炎症过程本身可以增加胆固醇分解代谢，导致低密度脂蛋白受体表达增加和低密度脂蛋白氧化。氧化的低密度脂蛋白反过来促进炎症过程，从而导致健康状况进一步恶化以及死亡风险增加。

该研究（PROMISE研究）覆盖全国9家医学中心，共纳入5244例急性心梗患者，根据LDL-C四分位数（≤2.00、2.00~2.54、2.54~3.19、> 3.19 mmol/L）对患者进行分层。研究的主要终点为全因死亡，次要终点为心原性死亡。hs-CRP> 3 mg/L被定义为高炎症风险。患者的平均年龄为60.7岁，hs-CRP和LDL-C水平中位数分别为4.79 mmol/L和2.54 mmol/L。

中位随访2.07年期间，共297例（5.5%）患者死亡，其中227例（4.2%）为心原性死亡。LDL-C处于最低四分位数者的全因死亡率（7.3%）和心原性死亡率（5.8%）最高。

多因素分析显示，LDL-C水平与死亡风险之间为U形曲线关系。与LDL-C处于最低四分位数者相比，LDL-C处于第二四分位数的患者全因死亡（HR=0.69）和心原性死亡（HR=0.67）风险最低。

而随着hs-CRP升高，死亡风险增加，当hs-CRP水平大约为7~9 mg/L时，死亡风险略下降。与hs-CRP<3 mg/L者相比，hs-CRP≥3 mg/L的患者全因死亡风险增加57%，心原性死亡风险增加51%。

在hs-CRP<3 mg/L的患者中，与LDL-C处于最低四分位数者相比，LDL-C处于最高四分位数的患者全因死亡（HR=2.11）和心原性死亡（HR=3.23）风险均最高。相反，在hsCRP≥3 mg/L的患者中，LDL-C处于最低四分位数的患者死亡风险最高。

进一步分析证实，在hs-CRP<3 mg/L的患者中，全因死亡和心原性死亡风险随LDL-C水平升高而增加，即LDL-C水平与死亡风险呈线性相关；而在hs-CRP≥3 mg/L的患者中，LDL-C水平与死亡风险之间呈U形曲线关系（图1）。

图1 在hs-CRP<3 mg/L和hs-CRP≥3 mg/L的患者中LDL-C与全因死亡和心原性死亡风险之间的关系

在2529例接受他汀治疗的患者中，上述关联有所减弱，特别是在LDL-C水平较高的患者中。

作者指出，他汀可能在影响“脂质悖论”中发挥关键作用，因为他汀不仅可降低LDL-C水平，还可降低hs-CRP水平。可能有残留的混杂因素导致上述结果。此外，在该研究中接受他汀治疗且LDL-C和hsCRP水平较高的患者比例相对较小，可能会限制这些结果的普适性。

[1]The potential impact of inflammation on the lipid paradox in patients with acute myocardial infarction: a multicenter study. BMC Med, 2024, 22(1): 599.

[2]中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（基层版2024年）[J]. 中国循环杂志, 2024, 39(3): 313-321. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.04.001.

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