中药单体1区: 葛根素通过维持细胞内钙稳态预防线粒体功能障碍改善多囊卵巢综合征

【写在前面】：本期推荐的是由吉林大学兽医学院-人畜共患病研究所、吉林大学第二医院生殖医学中心等研究团队合作近期发表于Journal of Agricultural and Food Chemistry(IF5.7）的一篇文章，揭示葛根素通过维持细胞内钙稳态预防线粒体功能障碍改善多囊卵巢综合征。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Puerarin Ameliorated PCOS through Preventing Mitochondrial Dysfunction Dependent on the Maintenance of Intracellular Calcium Homeostasis

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女不孕的主要原因，但没有通用的药物是可行的。尽管葛根素在临床上治疗脑血管和心血管疾病，但其对多囊卵巢综合征的疗效仍然难以捉摸。本研究发现，葛根素的给药恢复了PCOS小鼠的动情周期，减少了囊性卵泡的数量，同时恢复了循环睾酮、LH和FSH水平以及LH/FSH比值，表明葛根素在PCOS中的治疗作用。对PCOS和对照组之间差异基因的KEGG分析揭示了MAPK和钙信号通路的富集。葛根素的应用限制了ERK1/2和JNK的磷酸化，其激活抵消了葛根素对卵巢颗粒细胞（GC）分泌功能和凋亡的改善。同时，葛根素通过限制Ryr和Itpr通道的开放来缓解细胞质Ca2+的积累，但这种作用被激活的ERK1/2和JNK所抵消。胞浆Ca2+的减弱抵消了ERK1/2和JNK激活对葛根素在拯救钙调神经磷酸酶和Nfatc中作用的拮抗作用。进一步的分析表明，Mcu已被证实是Nfatc的直接下游靶点，可以介导葛根素改善线粒体Ca2+摄取。此外，葛根素通过维持线粒体Ca2+稳态来预防ATP含量、线粒体膜电位和线粒体通透性转换孔开放的紊乱。总的来说，葛根素可能通过预防线粒体功能障碍来改善PCOS小鼠的症状，线粒体功能障碍依赖于ERK1/2和JNK失活后细胞内Ca2+稳态的维持。

【前言】

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种普遍的增量病变，诊断至少有两个临床特征：伴有月经功能障碍的排卵功能障碍、高雄激素增多症和多囊卵巢形态，被认为是育龄女性不孕的主要原因。令人信服的证据表明，PCOS患者在发生肥胖、血脂异常、心血管疾病、妇科癌症等方面的风险不断增加。由于临床表现的异质性，对PCOS并没有普遍的治疗方法，其治疗是根据患者个体的实际需要来导向症状的。目前，针对雄激素过量、胰岛素抵抗和寡排卵的药物已被用于治疗PCOS，但其长期管理表现出各种副作用。因此，对于PCOS患者，需要筛选一个更好的治疗方案。

葛根素是一种天然类黄酮化合物提取根葛根，也称为中药-葛根，其注射已广泛应用于临床治疗缺血性脑血管病、心绞痛、心肌梗死、冠心病、视网膜动静脉阻塞等。进一步的分析证明，葛根素的应用限制了异位子宫内膜组织的生长，防止了卵巢早衰，改善了子痫前期，同时减轻了炎症反应，恢复了滋养层细胞的活动能力。同时，向切除卵巢的未成熟大鼠注射葛根素可增加子宫腺的数量。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠，葛根素可能改善胰岛素抵抗PCOS患者的一个重要的临床参数，带来的海拔自由循环睾酮(T)水平通过减少肝脏性激素结合球蛋白的合成和促进雄激素的生成，暗示其在PCOS潜在的治疗作用。但关于葛根素对PCOS的疗效却知之甚少。

【结果部分】

1.葛根素缓解了PCOS小鼠的症状。

2.葛根素通过灭活ERK1/2和JNK来预防GCs的分泌功能障碍。

3.葛根素通过灭活ERK1/2和JNK来保护GCs免于细胞凋亡。

4.葛根素通过抑制Ryr和Itpr通道的开放来减轻胞质Ca2+，并通过依赖于ERK1/2和JNK失活的Ca2+-钙调神经磷酸酶-nfatc-Mcu通路来抑制GCs的分泌功能障碍。

5.葛根素通过降低依赖于ERK1/2和JNK失活的胞质Ca2+含量来限制钙调神经磷酸酶和Nfatc的激活。

6.葛根素通过依赖于ERK1/2和JNK失活的钙调神经磷酸酶-nfatc-Mcu途径阻止线粒体Ca2+的摄取。

7.葛根素在ERK1/2和JNK失活后，通过限制依赖于ca2+-钙调蛋白Nfatc通路的线粒体Ca2+摄取来防止ATP水平和MMP的异常。

8.在ERK1/2和JNK失活后，葛根素通过限制依赖于Ca2+-钙调神经磷酸酶-nfatc通路的线粒体Ca2+摄取来抑制mPTP的开放。

【结论与讨论】

总之，葛根素在治疗PCOS中表现出了一种新的作用。抑制ERK1/2 JNK磷酸化后，葛根素可能缓解积累胞质Ca2+通过抑制释放ER Ca2+和防止Ca2+进入线粒体通过失活钙调神经磷酸酶/Nfatc靶向Mcu保持线粒体功能的完整性，改善 GCs 的分泌功能和细胞凋亡 。

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