Cell | 神经元促进胶质母细胞瘤的作用机制

撰文丨雪月

胶质母细胞瘤（GlioblastomaGBM） 是成人中最常见的原发性脑癌，这也是神经肿瘤学领域面临着的巨大的挑战。尽管经过大量研究，针对胶质母细胞瘤的有效治疗方法仍然难以找到，这主要归因于其细胞异质性、侵袭性特征以及对包括手术、放疗和化疗在内的标准治疗方法的耐受性。一项新兴的研究领域是探索胶质母细胞瘤细胞与大脑神经网络之间复杂关系的重要性。肿瘤细胞与神经回路之间的相互作用，特别是突触水平上的神经元-肿瘤相互作用，被认为是肿瘤进展和侵袭的重要因素。

尽管已经在原发性和复发性胶质母细胞瘤中描述了神经元的分子特征，但神经元与胶质瘤的突触通讯是否以及如何导致治疗耐受性仍然不清楚。目前为止，已经鉴定出成年胶质母细胞瘤细胞接受的突触输入主要来源于局部的、以谷氨酸能为主的投射。然而，与胶质瘤相互作用的回路结构仍然大多未被研究。此外，肿瘤细胞如何通过突触整合进入神经网络并进一步改变神经元的结构和功能，这一动态过程尚未明确。尽管胶质母细胞瘤的细胞、分子和功能异质性已得到越来越多的研究，但这些层面如何与神经连接性相关联仍未明晰。

近日，来自德国海德堡大学医院的Varun Venkataramani团队在Cell上发表题为Characterizing and targeting glioblastoma neuron-tumor networks with retrograde tracing的文章。该文章利用改良的狂犬病毒逆向示踪技术，研究了神经元-胶质母细胞瘤网络，揭示了神经元活动促进肿瘤侵袭的机制，并提出了通过干扰该网络来抑制胶质母细胞瘤进展的治疗策略。

研究人员使用改良的Rabies病毒平台对胶质母细胞瘤和神经网络的联系进行单突触逆向追踪，将患者来源的胶质母细胞瘤球体转导含有EnvA受体和病毒糖蛋白的载体，以标记与肿瘤细胞相连的神经元。通过荧光激活细胞分选筛选肿瘤细胞后，使用表达GFP的Rabies病毒感染肿瘤细胞。分析显示胶质母细胞瘤能够快速融入大脑神经网络，与多种神经元亚型建立功能联系，且连接强度随着时间显著增加。

通过全细胞膜片钳记录分析与肿瘤细胞相连神经元的动作电位与突触活动。使用钙成像技术测量神经元与肿瘤细胞的同步活动。结果显示神经元的活动能够引发胶质母细胞瘤细胞内的钙瞬变，表明功能性神经-肿瘤网络形成。

接下来作者研究放射治疗对神经-肿瘤网络的影响，并结合AMPAR拮抗剂Perampanel以抑制神经元活动。分析发现放疗增加了神经-肿瘤连接，可能通过提高神经元活动间接增强了肿瘤侵袭性。然而，联合AMPAR拮抗剂显著减少了肿瘤的进展。使用Cre-loxP系统与Rabies病毒选择性消融与肿瘤相连的神经元。消融与肿瘤相连的神经元显著减少了肿瘤生长，表明神经-肿瘤网络在肿瘤进展中具有关键作用。

作者通过钙成像检测肿瘤细胞对不同神经递质 （如乙酰胆碱、谷氨酸等） 的反应。结合基因敲降技术研究特定受体对肿瘤行为的影响。胶质母细胞瘤细胞对乙酰胆碱的响应最强，且M3型乙酰胆碱受体与肿瘤侵袭性相关。敲低M3型乙酰胆碱受体减少了肿瘤生长。

最后作者通过空间转录组与单细胞RNA测序在患者衍生模型中分析肿瘤周边神经元的基因表达特征。结果显示神经-肿瘤连接的形成与肿瘤侵袭性呈正相关，且肿瘤边缘区域显示更高的神经连接性和侵袭能力。

本研究通过Rabies病毒追踪平台，揭示了胶质母细胞瘤与神经网络的功能性整合过程。研究表明，神经元活动和乙酰胆碱信号促进肿瘤侵袭，联合治疗策略如抑制神经元活动和放疗能够显著改善治疗效果。此外，通过病毒介导的神经元消融可以有效抑制肿瘤进展，为潜在的治疗策略提供了新思路。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.002

制版人：十一

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