Science丨损伤诱导的间充质-上皮细胞生态位可协调肺的再生反应

撰文丨我的闺蜜老红帽

在严重损伤或疾病状态下，肺泡中的特定细胞类型重新进入细胞周期，分化并补充失去的细胞以重建呼吸功能。这个过程是如何发生的以及涉及的细胞成分尚不清楚。这种多步骤再生过程的破坏可导致呼吸功能的永久性丧失和慢性肺部疾病。

呼吸道病毒感染，如甲型流感，是全球传染性发病率和死亡率的主要原因【1, 2】。流感引起的呼吸道疾病遵循一个典型的过程，即肺上皮感染，包括肺泡2型（alveolar type 2，简称AT2） 细胞；肺泡组织的细胞毒性破坏；剧烈炎性浸润；和早期免疫反应性成纤维细胞激活【3】。这种组织破坏之后是多种类型肺泡细胞的增殖，包括AT2细胞；细胞分化，包括AT2细胞分化为肺泡1型 （AT1） 细胞；以及重建正常的肺泡结构。在轻度至中度肺损伤中，大多数被破坏的肺泡组织可以通过所谓的真塑性再生反应 （euplastic regenerative response） 再生，从而导致肺泡结构的重建和气体交换功能的恢复【4, 5】。然而，严重损伤后，也可能发生发育不良反应，导致肺内基底干细胞从气道进入肺泡实质。发育不良的基底细胞迁移、增殖并迅速扩展到肺严重受损的肺泡区。这些发育不良的上皮干细胞表达角蛋白5 （Krt5） 并形成称为“豆荚”的区域，这些区域在严重流感感染后存活的患者的肺部持续存在【6-8】。此外，肺泡间室的Krt5+发育不良上皮也存在于一些慢性和急性肺部疾病中，包括covid -19诱导的纤维化【8】。了解肺如何平衡正增生和发育不良组织反应，对于促进损伤后肺功能的改善以及开发慢性肺部疾病的治疗方法至关重要。

非上皮细胞在平衡肺组织对急性肺损伤的增生与发育不良反应中的作用尚不清楚。谱系追踪显示，病毒损伤后，Trp63+的肺内、非肺泡、基底细胞出现，并导致产生发育不良上皮反应。这些发育不良的Krt5+基底细胞并非起源于肺泡上皮；相反，这些细胞离开气道生态位并迁移到肺泡生态位，肺泡生态位由不同的细胞系和信号网络占据【7-9】。肺泡和气道细胞类型之间的相互作用如何促进这种角蛋白化发育不良的出现仍然未知。

近期，来自美国宾夕法尼亚大学的Edward E. Morrisey研究组在Science上发表题为An injury-induced mesenchymal-epithelial cell niche coordinates regenerative responses in the lung的文章，深入探讨了急性肺部损伤后，肺泡和气道生态位之间的干细胞竞争是如何出现的。

尽管先前的研究表明，肺间质对急性损伤有反应，但对其对肺泡再生的贡献知之甚少。作者整合分析了已发表的成年动物的小鼠单细胞RNA测序 （scRNA-seq） 数据和间充质亚群的空间定位数据，揭示了两种不同的肺泡成纤维细胞群，称为I型肺泡成纤维细胞 （alveolar fibroblast 1，简称AF1） 和AF2。其中，AF1s表达Pdgfra、Limch1和Tcf21，而AF2s表达Pdgfrb、Cox4i2和Notch3。接下来，作者以PdgfraCreERT2和PdgfrbCreERT2小鼠系分别分离AF1s和AF2s，并进行scRNA-seq，发现Pdgfra表达细胞包括AF1s、外壁和支气管周围间质，而Pdgfrb表达细胞包括AF2s、外壁、支气管周围和血管平滑肌细胞 （vascular smooth muscle cells，简称VSMCs） ，并确定，肺部损伤后， Pdgfra表达细胞是主要反映性间质细胞，并具有组细胞功能。作者还发现，损伤诱导的肺肌成纤维细胞是由AF1祖细胞引起的一种短暂状态，阻断AF1细胞分裂抑制发育不良修复并促进真性上皮再生。AF1细胞的扩增对于肺损伤后的异常增生上皮修复至关重要，并抑制正常的AT2细胞增殖增生性反应。

为了确定调节AF1来源AF2s功能的潜在因素以及这些细胞如何向Krt5+发育不良上皮发出信号，作者使用DoRothEA评估了转录因子活性，DoRothEA是一种计算工具，可识别调节细胞群体特异性转录网络的推定转录因子。作者发现，AF1来源的AF2s形成具有发育不良的Krt5+上皮的损伤诱导的组织生态位，且间充质Notch信号的谱系选择性抑制可阻断发育不良修复并促进真性肺泡再生。通过抑制Notch信号来阻断损伤诱导的生态位形成，可增强肺泡生态位中Wnt和Fgf信号通路。

可导致发育不良和纤维化反应的人类急性肺部疾病包括后COVID-19肺部疾病和博莱霉素诱导的肺损伤。这两种疾病的表型均由急性肺损伤引起。相比之下，慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病，其特征是退行性肺气肿表型，导致肺泡结构的丧失。尽管在多种纤维化肺疾病中有报道称肺泡间室中存在KRT5上皮，增生异常上皮反应在这些疾病中的作用尚不清楚。作者发现，在人类纤维化而非退行性肺部疾病中，在间充质和发育不良上皮之间形成了独特的损伤诱导的组织生态位。

综上所述，严重肺损伤可以诱导产生包含Krt5上皮细胞-可塑Pdgfra间充质细胞的组织生态位，这一生态位受间充质增殖和Notch信号的调控，Notch信号抑制了损伤生态位中的Wnt/Fgf信号。相反，Notch信号的缺失会重新连接肺泡信号模式，从而促进功能再生和气体交换。作者的工作展示了肺中具有区分人类肺部疾病表型能力的损伤诱导生态位。

文章来源

https://doi.org/10.1126/science.ado5561

制版人：十一

参考文献

1. J. D. Planer, E. E. Morrisey, After the storm: Regeneration, repair, and reestablishment of homeostasis between the alveolar epithelium and innate immune system following viral lung injury.Annu. Rev. Pathol.18, 337–359 (2023).

2. X. Wei, H. Narasimhan, B. Zhu, J. Sun, Host recovery from respiratory viral infection.Annu. Rev. Immunol.41, 277–300 (2023).

3. D. F. Boyd et al., Exuberant fibroblast activity compromises lung function via ADAMTS4.Nature587, 466–471 (2020).

4. M. C. Basil et al., The cellular and physiological basis for lung repair and regeneration: Past, present, and future. Cell Stem Cell 26, 482–502 (2020).

5. C. E. Barkauskas et al., Type 2 alveolar cells are stem cells in adult lung.J. Clin. Invest.123, 3025–3036 (2013).

6. M. Fernanda de Mello Costa, A. I. Weiner, A. E. Vaughan, Basal- like progenitor cells: A review of dysplastic alveolar regeneration and remodeling in lung repair.Stem Cell Reports15, 1015–1025 (2020).

7. A. E. Vaughan et al., Lineage-negative progenitors mobilize to regenerate lung epithelium after major injury.Nature517, 621–625 (2015).

8. A. I. Weiner et al., DNp63 drives dysplastic alveolar remodeling and restricts epithelial plasticity upon severe lung injury. Cell Rep. 41, 111805 (2022).

9. Y. Xi et al., Local lung hypoxia determines epithelial fate decisions during alveolar regeneration.Nat. Cell Biol.19, 904–914 (2017).

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