JCB丨郑莉灵/周以侹阐明核内无膜细胞器与核蛋白凝聚的调控模式

细胞的增殖不仅需要复制整套DNA，还需要生产出相应的复制依赖性组蛋白，从而组装出新染色体。组蛋白基体 （Histone Locus Body） 是一种位于细胞核内，专门调控复制依赖性组蛋白 （Replication-dependent histone） 基因转录的无膜细胞器。NPAT蛋白是调控组蛋白基体组装的关键分子，其功能失调与乳腺癌、淋巴瘤等癌症具有密切关系。研究表明，NPAT同源蛋白Mxc的凝聚/相分离是果蝇细胞核内组装组蛋白基体的物理基础。

众所周知，蛋白质是在细胞质内合成的。但是，为什么NPAT这类核蛋白在细胞质内合成出来以后，不会发生异常相分离呢？换句话说，以组蛋白基体为例，是何种机制确保这些无膜细胞器只能特异性地在细胞核内形成，而不在细胞质中形成？这是困扰相关领域的一个有趣的科学问题。

近日Journal of Cell Biology杂志在线发表了研究论文：KPNA3 regulates histone locus body formation by modulating condensation and nuclear import of NPAT，揭示了NPAT发生凝聚来形成组蛋白基体的作用，以及核运输受体蛋白KPNA3在其中的关键调控机制。

研究人员通过筛选一系列KPNA家族成员，发现唯有KPNA3能够特异性结合NAPT，从而介导NPAT的转运入核。课题组进一步确认了NPAT的凝聚受到KPNA3的抑制，并鉴定了KPNA3序列中调控NPAT凝聚的关键序列。研究人员利用一系列生化手段，发现KPNA3结合的NPAT的入核信号序列附近，存在着介导NPAT发生凝聚的关键序列。因此，KPNA3在转运NPAT入核的同时，能够通过空间位阻效应来抑制NPAT的凝聚，从而保证组蛋白基体不会在细胞质中发生错误组装。这一工作揭示了入核转运受体蛋白的“一石二鸟”功能，提出“空间位阻模型” （Steric hindrance model） 是KPNA3调控NPAT凝聚及组蛋白基体组装的关键策略。与此发现相一致的是，近期有研究表明，在倾向于发生相分离的蛋白翻译过程中，会同时发生核转运蛋白的翻译。

本研究通过解析核蛋白NPAT发生凝聚的机制，阐明了核内无膜细胞器组蛋白基体的形成机理。课题组提出的“空间位阻模型”，为核内蛋白相分离的调控机理提出了一种理论解释。

图1：本研究提出的模式图

主要工作由徐水波完成，浙四医院研究员高修奎为共同第一作者，郑莉灵副教授、周以侹教授和鲍彰副主任为共同通讯作者。

https://doi.org/10.1083/jcb.202401036

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