Science 年度十大科学突破榜单发布！CAR-T上榜 第一名对现实生活具有重大意义

引言

每年，《科学》（Science）杂志都会评选出年度十大科学突破，这些突破代表了当年最重大的科学发现、进展和趋势。

2024年的榜单同样令人瞩目，其中CAR-T疗法再次上榜，而榜首的科学突破更是让人眼前一亮，一种长效HIV预防针剂Lenacapavir，堪称一骑绝尘。

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预防艾滋病的革命性突破

尽管过去几十年间，全球在预防和治疗艾滋病毒新发感染方面取得了巨大进展，但每年仍有高达100多万人感染艾滋病毒，且有效的疫苗仍未问世。现在，2024年，一种可能最为强大的防护措施横空出世——Lenacapavir。

Lenacapavir由吉利德（Gilead）公司研发，通过每半年注射一次的方式，展现出了惊人的预防效果。

今年6月，一项针对非洲青少年女孩和年轻女性的大型疗效试验报告称，该针剂将艾滋病毒感染率降至零，实现了100%的有效性。这一结果不仅令人震惊，更让全球艾滋病研究领域看到了新的希望。

三个月后，另一项在四大洲进行的类似试验进一步证实了Lenacapavir的卓越效果。结果显示，在与男性发生性关系的性别多样化人群中，该药物具有99.9%的有效性，几乎完全消除了艾滋病毒的感染风险。这更可能彻底改变艾滋病防控的格局。

但是，lenacapavir之所以能够脱颖而出，并非仅凭其疗效，而是得益于基础研究的重大进展，即对HIV衣壳蛋白（lenacapavir的靶向对象）的结构与功能的深刻理解。

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极优越的实验成果

先说具体的优秀实验成果。在南非和乌干达进行的PURPOSE 1临床试验中，5300多名16至25岁的女性和青春期女孩被纳入研究。参与者被随机分配到三组：一组每半年注射一次Lenacapavir，一组接受每日一次口服Descovy，另一组接受每日一次口服Truvada。

结果显示，在Lenacapavir组的2134名女性中，HIV感染病例为0，即感染率为0/100人年。相比之下，Truvada组的感染率为1.69/100人年，背景HIV发生率（bHIV）为2.41/100人年。Lenacapavir不仅在统计学上显著优于Truvada和bHIV，还达到了主要终点和次要终点（p<0.0001）。

随后，PURPOSE 2临床试验也取得了令人瞩目的成果。这项研究针对男同性恋、双性恋和其他男性、跨性别女性、跨性别男性和性别非二元个体，同样证明了Lenacapavir的卓越预防效果。

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极深刻的研究理解

再说其获奖的主要原因—对HIV衣壳蛋白的理解。

一开始，研究人员并未将衣壳蛋白视为一个具有药物开发潜力的靶点。然而，随着研究的深入，他们逐渐发现衣壳蛋白在病毒感染的早期阶段执行着一系列重要功能。因此，制药公司开始将目光投向这一领域，并最终促成了Lenacapavir的诞生。

Lenacapavir的作用目标是HIV病毒的衣壳蛋白。

衣壳蛋白在病毒RNA周围形成一个保护锥，这一结构在病毒生命周期中起着至关重要的作用。尽管起初研究人员并未将衣壳视为具有药物开发潜力的靶点，但后续的研究揭示了衣壳蛋白在病毒感染早期阶段的一系列重要功能，特别是其与细胞蛋白的相互作用。这些发现促使制药公司开始考虑开发针对衣壳蛋白的药物，以有效阻断这些相互作用。

一开始，研究人员对衣壳蛋白的结构和功能理解有限，直到新的研究发现揭示了衣壳蛋白的复杂结构，即由稳定但灵活的五聚体和六聚体晶格组成，这才为Lenacapavir的研发提供了新的线索。这一发现引起了吉利德化学家的兴趣，并推动了Lenacapavir的诞生。

药物lenacapavir（黄色）与HIV的衣壳蛋白结合，防止衣壳锥穿过孔进入人体细胞核

Lenacapavir的治疗机制体现在三个方面：

• 阻断衣壳与细胞蛋白的相互作用

Lenacapavir能够与衣壳蛋白结合，从而阻断其与细胞蛋白的相互作用。这是Lenacapavir治疗HIV的关键机制之一，通过破坏病毒与宿主细胞的相互作用，有效抑制病毒的复制和传播。

• 使衣壳锥体变得坚硬

除了阻断相互作用外，Lenacapavir还能够使衣壳锥体变得坚硬。这一机制可以防止衣壳锥体在病毒感染过程中滑入细胞核，从而进一步抑制病毒的复制。即使药物未能完全阻止病毒进入细胞核，Lenacapavir仍然能够通过使新形成的衣壳亚基变硬来干扰新锥体和病毒颗粒的形成。

• 多阶段抑制病毒复制

Lenacapavir的治疗机制不仅限于单一阶段，而是能够在病毒感染的多个阶段发挥抑制作用。从病毒进入细胞开始，Lenacapavir就能够通过不同的机制来干扰病毒的复制和传播，从而实现对HIV的有效治疗。

就像所有的科研故事一样，Lenacapavir的研究不是一帆风顺的，研究人员发现其溶解度较低，导致其在人体内的吸收较为困难。

但当吉利德的研究团队成功开发出该分子的可注射形式时，这一缺点反而转化为其显著优势——极大地延长了药物的作用时间。

这一创新不仅解决了药物吸收的问题，还为Lenacapavir的广泛应用提供了可能。

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极长远的防控意义

Lenacapavir的出现对全球艾滋病防控具有深远影响。尽管目前已有有效的PrEP药物（如Truvada和Descovy），但这些药物需要每日服用，且在高收入国家才较为普及。

相比之下，Lenacapavir的长效性和高效性使其成为更具潜力的预防工具。

但是，Lenacapavir的广泛应用还面临诸多现实问题。

首先，其审批流程还在进行中，预计最早要到2025年中期才能批准该药物用于暴露前预防（PrEP）。

其次，价格问题也是制约其广泛应用的关键因素。虽然其本身价格已经稍低于同邻域药物，且吉利德已经与六家仿制药制造商达成协议，为120个发展中国家生产低成本的仿制药，但对于中等收入国家如巴西等，尚未提供折扣。

此外，资源紧张的政府、负担过重的医疗保健系统、社会动荡、极端天气事件和交通运输挑战都可能阻碍药品的交付。

尽管如此，Lenacapavir仍然被视为最有潜力的HIV预防工具之一。

许多艾滋病毒/艾滋病研究人员希望，当作为PrEP使用时，Lenacapavir能够显著降低全球感染率。开普敦大学传染病专家Linda Gail Bekker表示：“如果我们能朝着正确的方向前进，那么这种药物具有巨大的潜力。这需要我们扩大其应用范围并积极推广。”

需要注意的是，它并不能替代其他HIV预防措施。一系列预防措施已被证明有效，包括使用避孕套、男性包皮环切术、更换针头、教育宣传以及口服PrEP药物等。这些措施在降低艾滋病毒感染率方面发挥了重要作用，特别是口服PrEP药物已经在全球范围内取得了显著成效。

在与男性发生性关系的男性中，这些药物使旧金山、悉尼和阿姆斯特丹等城市的新的艾滋病毒感染率降至接近零。

然而，较贫困的国家在获得这些药物方面仍然面临诸多困难。因此，Lenacapavir的出现为这些国家提供了新的选择和希望。

同时，Lenacapavir与口服PrEP药物之间也存在互补性。对于无法坚持每日服药的人群来说，Lenacapavir的长效性无疑是一个更好的选择。此外，Lenacapavir还可以作为对其他药物无效的病毒感染者的“挽救”治疗方案之一。

End

写在文末

Lenacapavir的成功应用还带来了令人兴奋的前景，即类似的衣壳抑制剂可以对抗其他病毒性疾病。许多其他病毒也拥有各自的衣壳蛋白，这些蛋白围绕着遗传物质形成保护层。因此，Lenacapavir的研发经验可能为其他病毒性疾病的药物开发提供借鉴和启示。