Immunity丨Catherine Lu研究组报道皮肤自身免疫全新致病机制

炎症刺激可以诱导TLS的形成，这些结构能够促进抗原呈递、B细胞和T细胞增殖、抗体生成，并进一步放大炎症反应。TLS在维持外周组织的慢性炎症中起着至关重要的作用，并与感染、癌症以及其他自身免疫性疾病等密切相关【1】。与发育过程中形成的次级淋巴器官（SLO） 不同，TLS通常由局部微环境诱导并精细调控，而且可能呈现组织特异性特征。理解皮肤微环境如何驱动TLS形成，会为与TLS相关的皮肤病提供新的治疗思路。化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa,HS） 是一种慢性、致残性的炎症性皮肤病。除了结节、脓肿和溃疡外，HS的病变还独特地形成角化的上皮窦道，这些窦道深入真皮层并不断扩展。窦道上皮经历反复的破裂和愈合过程，触发了包括中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外诱捕（NETs） 形成在内的先天免疫反应【2】。目前，HS中适应性免疫反应的机制尚不清楚。值得注意的是，HS与克罗恩病 （Crohn's Disease, CD） 具有共病关系，后者通常会形成连接肠道和皮肤上皮的瘘管【3】。在临床上，区分CD的皮肤瘘管和HS窦道尤其具有挑战性，特别是当两者都出现在会阴或腹股沟区域时。研究推测这些病理性窦道/瘘管上皮及其相关的间质可能共同构成一个独特的微环境，从而维持慢性炎症。

不同于其他常见的皮肤表层受累的炎症性皮肤病 （如特应性皮炎和银屑病） ，HS同时影响皮肤表层和深部窦道上皮，这使其成为最难治疗的皮肤病之一。尽管针对TNFα、IL-1、IL-17、IL-12/IL-23以及Jak/STAT通路的生物制剂在治疗其他炎症性皮肤病中显示出较好疗效，但在HS中的治疗效果却非常有限【4】。到目前为止，TNFα和IL17A抑制剂是FDA批准用于HS治疗的仅有的两种药物【5】。然而，超过50%的HS患者对这些治疗效果不佳。随着疾病的持续发展且缺乏有效药物，许多HS患者需要通过手术切除来去除疼痛的脓性和纤维化病变。但即使进行了手术切除，病变仍可能在同一部位复发，或出现在其他部位 （如腹股沟或腋窝） 。而目前导致HS长期迁延不愈和频繁复发的机制仍不明确。

2024年12月10日，纽约大学格罗斯曼医学院Catherine Lu教授作为通讯作者，其课题组游伟雯，Joy Barret, 同婕为共同第一作者在immunity上发表题为“Skin immune-mesenchymal interplay within tertiarylymphoid structures promotes autoimmunepathogenesis in hidradenitis suppurativa”的研究论文 (Research Article) ，报道了皮肤自身免疫全新致病机制。

研究人员发现HS病变当中发现了完全发育的TLS，主要与窦道上皮的发育相关。通过单细胞RNA测序和V(D)J测序进行克隆分析，该课题组发现了淋巴细胞显著扩增，分泌IFNγ和IL17A的致病性T细胞，以及靶向于特定角质形成细胞层抗体的浆细胞。研究人员鉴定了两种分别表达CXCL13或CCL19的真皮成纤维细胞群，这些成纤维细胞在免疫细胞因子的作用下被激活。CXCL13和CCL19不仅促进了淋巴细胞聚集，还增加了淋巴细胞中TNFα的表达，这个过程可能会与成纤维细胞共同形成炎症反馈回路从而导致慢性炎症的发生。

另外，使用微流控芯片系统，研究人员模拟了TLS的结构。在该模型中，正常皮肤或HS病变皮肤的成纤维细胞被嵌入外环，而荧光标记的B细胞和T细胞混合物被置于内环中，两部分细胞在不同空间生长，但可以通过培养基进行细胞间通讯。研究发现HS成纤维细胞可以通过与B细胞和T细胞之间的TNFα-CXCL13和TNFα-CCL19反馈回路，调控淋巴细胞的聚集，并可以在其发生阶段通过阻断TNFα的分泌，而抑制淋巴细胞聚集过程的启动。通过微流控芯片实验发现，这种作用只在发病的早期阶段起效，即启动淋巴细胞聚集中具有关键效应，而在淋巴细胞聚集形成后TNFα的疗效却非常有限。这也在一定程度上解释了TNFα抑制剂在临床应用当中有效与否的原因。

综上所述，该研究深入揭示了皮肤微环境在驱动TLS形成过程中的关键机制，并进一步阐明了皮肤组织内慢性炎症的形成机制。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761324005259

Catherine Pei-ju Lu 博士, 博士毕业于纽约大学医学院分子肿瘤学和免疫学专业。在洛克菲勒大学做博士后期间，发现了汗腺干细胞及其在伤口修复和组织再生中的潜力，取得了突破性成果。现在，Catherine是纽约大学Hansjӧrg Wyss整形外科系、细胞生物学系及再生医学研究所的助理教授。Dr. Lu实验室致力于研究皮肤干细胞在发育，再生，以及相关疾病中的角色，包含化脓性汗腺炎，自体免疫斑秃，以及血管化复合异体移植（VCAs）等。实验室诚招对发育生物学及免疫学有浓厚兴趣以及探索精神的博士、博士后以及访问学者加入。https://med.nyu.edu/faculty/catherine-pei-ju-lu

制版人：十一

参考文献

1. Gago da Graca, C., van Baarsen, L.G.M., and Mebius, R.E. (2021). Tertiary Lymphoid Structures: Diversity in Their Development, Composition, and Role.J Immunol206, 273-281. 10.4049/jimmunol.2000873.

2. Byrd, A.S., Carmona-Rivera, C., O'Neil, L.J., Carlucci, P.M., Cisar, C., Rosenberg, A.Z., Kerns, M.L., Caffrey, J.A., Milner, S.M., Sacks, J.M., et al. (2019). Neutrophil extracellular traps, B cells, and type I interferons contribute to immune dysregulation in hidradenitis suppurativa.Sci Transl Med11. 10.1126/scitranslmed.aav5908.

3. van der Zee, H.H., Horvath, B., Jemec, G.B.E., and Prens, E.P. (2016). The Association between Hidradenitis Suppurativa and Crohn's Disease: in Search of the Missing Pathogenic Link.J Invest Dermatol136, 1747-1748. 10.1016/j.jid.2016.05.102.

4. Frew, J.W., Marzano, A.V., Wolk, K., Join-Lambert, O., Alavi, A., Lowes, M.A., and Piguet, V. (2021). A Systematic Review of Promising Therapeutic Targets in Hidradenitis Suppurativa: A Critical Evaluation of Mechanistic and Clinical Relevance.J Invest Dermatol141, 316-324.e312. 10.1016/j.jid.2020.06.019.

5. Kimball, A.B., Okun, M.M., Williams, D.A., Gottlieb, A.B., Papp, K.A., Zouboulis, C.C., Armstrong, A.W., Kerdel, F., Gold, M.H., Forman, S.B., et al. (2016). Two Phase 3 Trials of Adalimumab for Hidradenitis Suppurativa.N Engl J Med375, 422-434. 10.1056/NEJMoa1504370.

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