“随机”中的隐患：ADC随机修饰的困境与定点修饰

我们知道，制造抗体-药物偶联物（ADC）最流行的方法是化学随机偶联。ADC利用抗体的靶向性和小分子药物的杀伤性，是癌症治疗领域的突破性技术，这也极大的拓展了靶向治疗的可能性。然而，我们知道，传统的随机修饰技术（如赖氨酸或半胱氨酸修饰）虽然为ADC药物的早期发展作出了贡献，但目前仍面临多重挑战，其主要影响ADC的疗效和安全性，也限制了其更广泛的应用。今天让我们学习一下，随机修饰的ADC到底有哪些问题？

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随机修饰的主要问题

1 产品异质性

随机修饰涉及抗体表面多个潜在的偶联位点，例如赖氨酸残基或二硫键半胱氨酸，这会导致药物抗体比值（DAR）的高度不均一性。不同DAR的分子混合物具有不同的药代动力学和药效特性，增加了开发难度和生产复杂性。

举例：我们以赖氨酸修饰为例，IgG抗体表面约有80个赖氨酸残基可作为潜在偶联位点。修饰过程中，抗体上可能连接0至8个药物分子，产生异质的药物抗体比值（DAR）分布。然而，高DAR值（如DAR>6）的ADC可能因药物的疏水性增加而导致非特异性聚集，加速清除或增强毒性；低DAR值（如DAR<2）则可能药效不足，无法杀死足够的癌细胞。

图一：“半随机”结合技术，用可控当量的还原剂处理部分还原的链间二硫键而产生的半胱氨酸，该技术可部分控制DRA与ADC异质性

2 稳定性与疗效问题

随机修饰的ADC通常在血液中不够稳定，容易发生脱药或非特异性靶向。这种脱药可能导致毒性增加并降低治疗窗口。研究表明，定点修饰（如THIOMAB技术）生成的均一DAR值药物具有更好的体内稳定性和疗效。

举例：T-DM1等早期ADC药物的研究显示，血液中的非特异性脱药是影响其临床疗效的主要问题

3 安全性和耐受性降低

随机修饰可能导致ADC的不良反应增加。如果修饰位点靠近抗体的抗原结合区（Fab）或恒定区（Fc），则可能干扰其与靶标的结合能力，甚至削弱免疫效应功能。

4 生产可控性差

随机修饰方法缺乏精确性，可能导致批次间产品质量波动。随机修饰技术本质上依赖统计学分布，而非精准设计。

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定点修饰

相比之下，定点修饰技术（如引入非天然氨基酸或特定标签）可以精准控制修饰位置，生成均一的ADC产品。这些技术不仅改善了疗效和安全性，还提升了生产过程的可控性。举例：味之素集团采用定点修饰的方法，使用特定试剂修改抗体的 Fc 区来生产位点特异性ADC。这项名为AJICAP 的技术迅速获得了生产相关临床前研究的良好实验室规范 (GLP)认证

图二：AJICAP偶联技术

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总结

ADC随机修饰技术虽然推动了ADC的早期发展，也具有简单快捷的优势。但由于其固有的异质性和稳定性问题，限制了药物的疗效和可控性。现代定点修饰技术可能通过结合AI，化学修饰设计技术及生物工程等能更精准的修饰策略，克服了这些缺陷，优化ADC药物设计，为更安全、更高效的ADC开发铺平了道路，也为精准治疗，靶向治疗提供了更多的可能。

Ref.

1. Colombo R, et al. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024 Nov 1;

2. Xi M, et al. Antibody-drug conjugates for targeted cancer therapy: Recent advances in potential payloads. Eur J Med Chem. 2024 Oct 5;

3. Fujii T, et al. AJICAP Second Generation: Improved Chemical Site-Specific Conjugation Technology for Antibody-Drug Conjugate Production. Bioconjug Chem. 2023 Mar 9;

4. Baah S, et al. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules. 2021 May 15;

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