NSR丨中国南部鼻咽癌高发的谜团

为什么人会患癌症？为什么某些特定人群更容易罹患某些类型的癌症？这些问题一直是科学界和公众关注的焦点。在我国华南地区，有一种特殊的癌症——鼻咽癌，其发病率是世界平均水平的20多倍，在男性中更高达50多倍。鼻咽癌的发生涉及多种因素，包括遗传、环境等因素。其中，最重要的风险因素是EB病毒感染，在鼻咽癌的发生中起着关键作用。

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV) 是最早被鉴定的人类肿瘤病毒，其感染了超过90%的人群。2019年，研究团队在中国南方发现一种EB病毒高危亚型BALF2_CCT，其发病风险相比低危亚型BALF2_ATC增加约11倍，且约80%的华南鼻咽癌病例感染了该高危亚型。而且该高危EB病毒在华南健康人中感染率高达~40%，但在欧美、非洲、中国北方等鼻咽癌低发人群中非常罕见。鼻咽癌高危EB病毒是从哪里来，为什么在华南地区特异富集？

近日，中国科学院动物研究所翟巍巍/马亮团队和中山大学肿瘤防治中心徐淼团队、新加坡基因组研究所刘建军团队合作，在National Science Review发表了题为Out-of-Africa migration and clonal expansion of a recombinant Epstein-Barr virus drives frequent nasopharyngeal carcinoma in southern China的研究论文。研究团队在中国南方采集了118个EB病毒基因组，并结合公开数据库中的已发表数据，构建了迄今为止规模最大的EB病毒基因组数据集。通过深入的进化分析，研究人员发现，不同地理来源的EB病毒表现出显著的种群结构特征。进一步比较EB病毒与人类种群的分化历史，研究发现二者的演化轨迹高度相似，这表明EB病毒与人类共享一段‘走出非洲’的进化历史 。

在高危EB病毒株里，作者发现一个特殊的克隆株。克隆株的快速扩张使其成为高危EBV的主要组分，造成其在华南地区富集。为进一步探究克隆扩增的高危EB病毒株的起源，作者对克隆株与其他EB病毒基因组进行了比较。研究结果显示，其基因组中间区域更接近北方病毒株，而两端的基因组序列则与南方病毒株更加相似，克隆病毒株是由北方和南方病毒株重组形成的。

随后，作者采用分子进化分析方法，估算出克隆病毒株的起源时间约为4000年前 。通过群体遗传学研究，作者发现克隆株相较于高危亚型中的非克隆株具有显著的优势，其选择优势高达4.2% 。此外，流行病学分析表明，克隆病毒株导致鼻咽癌的风险是原来的高危亚型中非克隆株的两倍左右，并且~ 70 %的鼻咽癌病例由克隆株引发。

这一研究成果与古DNA揭示的人群演化历史高度一致。研究人员推测，约3000至5000年前，中国北方人群开始向南迁徙，南北方人群的混合促使南北方EB病毒发生重组，形成了具有显著适应优势的克隆病毒株。该克隆株在中国华南地区迅速扩张，成为鼻咽癌高发的主要原因(图1)。此研究成功破解了中国鼻咽癌高发的演化机制之谜，为鼻咽癌的预防提供了重要的科学依据。

图1. 重组高危EB病毒株的起源和演变

中国科学院动物研究所博士生张欣怡、中山大学肿瘤防治中心博士生陈燕洪和梁婧彤为本研究的第一/共同第一作者 ，华大智造 （新加坡） 、中国科学院古脊椎动物与古人类研究所、美国宾夕法尼亚大学、复旦大学、北京基因组研究所 （国家生物信息中心） 以及马普进化人类学研究所的多位专家和学者共同参与了本项研究。

文献链接：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwae438

制版人：十一

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