2024 ESMO Asia｜秦叔逵教授：更长生存，更多希望，TOPAZ-1研究长生存结果“表现亮眼”，3年OS率翻倍

导读

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于当地时间12月6日~8日在新加坡召开。ESMO ASIA是亚太地区讨论肿瘤学领域重磅突破的重要平台，旨在探讨肿瘤患者的最佳诊疗模式。本届ESMO ASIA大会上，TOPAZ-1研究的新数据“再绽光华”，吸引了与会专家学者的高度关注。为此，我们特邀国际著名临床肿瘤学家、该研究的中国主要研究者（Leading PI）——中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授予以点评。

- 秦叔逵 教授 -

• 中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）主任医师

• 中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师

• 国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

• 从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家

• 亚洲临床肿瘤学联盟 （FACO）前任主席和现任常务理事

• 国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主任委员，胆道癌专家委员会副主任委员
  

TOPAZ-1 研究

踏浪勇进，镌刻 BTC 生命延长的里程碑

TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期注册临床试验，旨在探索度伐利尤单抗+吉西他滨联合顺铂（GC）相较于安慰剂联合GC化疗治疗晚期胆道癌（BTC）的疗效和安全性。其主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。既往公布的结果数据已经显示，与安慰剂+GC组相比，度伐利尤单抗+GC组的中位总生存期（mOS）显著提高，且患者耐受性较好。

图1 TOPAZ-1研究设计

在本届ESMO ASIA大会上，TOPAZ-1研究协作组通过进一步观察随访，在最后一例受试者接受随机治疗后36个月时，对其OS和严重不良事件（SAE）进行了评估；同时，特别对于长生存患者（eLTS，extended long-term survivor）（随机化后存活≥30个月的全分析集中的受试者）的特征和结果进行评估。

数据显示1，该研究共纳入685例患者，随机接受度伐利尤单抗+GC（n=341）或安慰剂+GC（n=344）治疗。中位随访41.3个月后，度伐利尤单抗+GC组和安慰剂+GC组的mOS分别为12.9个月和11.3个月（HR 0.74）；度伐利尤单抗+GC组的3年OS率为14.6%，相较于安慰剂+GC组翻倍（6.9%）；而且在达到疾病控制的患者中，度伐利尤单抗+GC组的3年OS率高达17.0%，而安慰剂+GC组仅为7.6%。

图2 TOPAZ-1研究的更新OS、3年OS率结果

图3 TOPAZ-1研究中，疾病控制患者的OS、3年OS率结果

长生存患者特征分析方面：

• 在全分析集（FAS）中，有88/685例患者（12.8%）为eLTS。其中，度伐利尤单抗+GC组的eLTS患者（17.0%）明显多于安慰剂+GC组（8.7%）。

• 所有临床相关亚组中均可见eLTS患者。与FAS相比，eLTS中获得客观缓解的患者比例更高。从度伐利尤单抗+GC治疗获得缓解的患者中约有三分之一（32/91）为eLTS。

• 与度伐利尤单抗+GC组相比，安慰剂+GC组中接受后续治疗（包括免疫疗法）的eLTS患者比例更高。

图4 TOPAZ-1研究ORR结果

图5 TOPAZ-1研究接受后续治疗情况

安全性方面，在eLTS患者中，两组的SAE发生率类似（度伐利尤单抗+GC组为32.8%；安慰剂+GC组为36.7%），但是均低于FAS（度伐利尤单抗+GC组为48.8%；安慰剂+GC组为44.4%）。

总体而言，经过TOPAZ-1研究3年的持续随访，度伐利尤单抗+GC持续显示出具有临床意义的长期生存获益，并在达到疾病控制的患者中得到进一步改善。而且所有临床相关亚组中均有eLTS患者，进一步支持了度伐利尤单抗+GC方案在晚期BTC患者中的标准治疗地位。

专家点评

胆道癌（BTC）起病隐匿，多数患者确诊时已经处于晚期，治疗棘手，预后很差。既往，化疗是晚期BTC的标准一线治疗方案，但是患者获益较为有限。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免化联合治疗开启了BTC治疗的新篇章2。

TOPAZ-1研究是全球首个免疫联合化疗一线治疗BTC获得阳性结果的III期临床试验，获得了OS/PFS/ORR全面获益的亮眼成绩。TOPAZ-1研究的中期分析已经显示，与单独化疗相比，联合用药可将死亡风险降低20%（基于HR 0.80；95% CI，0.66-0.97；统计显著性阈值为0.03时，双侧P=0.021）2。因此2023年11月，度伐利尤单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌成人患者的一线治疗，成为我国首个获批的胆道癌一线免化联合治疗方案。

如今，经过3年随访，TOPAZ-1研究协作组发现：度伐利尤单抗联合GC化疗一线治疗BTC患者的3年OS率是单独化疗组的两倍多（14.6% vs. 6.9%），且患者耐受性较好1。并且，无论是否接受了后续抗癌治疗，度伐利尤单抗+GC组相比安慰剂+GC组，OS均有明显改善。这意味着接受度伐利尤单抗+GC一线治疗的晚期BTC患者可以具有更为显著的OS获益，且受后线治疗的影响较小，同时也不影响后线治疗的获益3。在安全性方面，患者耐受性和依从性较好，相关不良事件并没有随着用药时间的延长以及药物的积累而增加。从而进一步证实了基于度伐利尤单抗的联合治疗作为BTC患者的标准治疗方案带来了长期且安全性较好的生存获益。基于TOPAZ-1研究显示以度伐利尤单抗+GC方案优良的有效性、安全性及耐受性，目前该方案已经被国内外权威指南（如NCCN、ESMO、CSCO指南）一致推荐为局部晚期或转移性BTC一线治疗的优选方案。

TOPAZ-1研究为BTC的治疗带来了里程碑式的重要突破，改写了晚期BTC的治疗格局和结局，也为BTC领域的未来探索提供了重要启迪。现今，除了TOPAZ-1研究外，评估度伐利尤单抗联合以吉西他滨（gem-based）为基础的化疗方案治疗晚期BTC 疗效及安全性的多项研究，比如TopDouble研究和TOURMALINE研究正在积极探索之中。“长风破浪会有时，直挂云帆济沧海”，让我们期待更多的研究陆续获得成功，及时公诸于世，惠及广大BTC患者。

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Oh DY, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer (aBTC)2024 ESMO ASIA 135P.

2. Oh DY, He AR, Bouattour M, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Aug;9(8):694-704.

3. Vogel Arndt, et al. Subsequent anticancer therapy (SAT) analysis from 3-year follow-up of the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in biliary tract cancer (BTC). 2024ESMO 55P.

撰写：Robert

审校：Robert

排版：Yian

执行：Aurora

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