Cell Metab丨赵英明/黄河团队鉴定乳酰CoA合成酶

乳酸 （L-lactate） 是细胞糖酵解的主要代谢产物【1】，2019年芝加哥大学赵英明教授团队首次发现乳酸衍生的赖氨酸乳酰化修饰 （lysine lactylation） 作为一种新型酰化修饰在生物体内广泛存在【2】。细胞内乳酰化修饰水平受到乳酸含量的影响，多种乳酰化转移酶 （writers） 及去乳酰化酶 （erasers） ，如p300、HDAC1-3和SIRT1/3等也相继被鉴定出来【2-4】，但是细胞如何利用乳酸合成乳酰CoA （lactyl-Coenzyme A） ，进而调控蛋白乳酰化修饰尚不清楚。

2024年12月5日最Cell Metabolism杂志在线发表了芝加哥大学赵英明教授、中国科学院上海药物研究所黄河研究员团队题为NuclearGTPSCS functions as a lactyl-CoA synthetase to promote histone lactylation and gliomagenesis的研究论文，首次鉴定发现琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可在细胞核内发挥乳酰CoA合成酶活性，调控组蛋白乳酰化和胶质母细胞瘤的进展。

哺乳动物细胞中琥珀酰CoA合成酶（Succinyl-CoA synthetase ，SCS） 主要定位于线粒体中，包括GTP依赖的GTPSCS和ATP依赖的ATPSCS两种类型，分别由相同的α亚基 （SUCLG1基因编码，也称为G1亚基） 和不同的β亚基构成。GTPSCS的β亚基由SUCLG2基因编码 （也称为G2亚基） ，而ATPSCS的β亚基由SUCLA2基因编码 （也称为A2亚基）【5】。ATPSCS主要催化TCA循环中琥珀酰CoA向琥珀酸的转化以生成ATP【6】，而GTPSCS更倾向于促进酮体 （ketone bodies） 的生成【7】。

在本研究中，作者通过筛选发现琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可以促进细胞核内乳酰CoA的合成，进而提高组蛋白乳酰化的水平。体外实验证实GTPSCS可发挥乳酰CoA合成酶活性 （Km = 15.32 ± 1.28 mM） ，通过解析GTPSCS-乳酸晶体结构发现G2亚基的N308是GTPSCS结合乳酸的关键位点，N308I突变会显著降低其乳酰CoA合成酶活性。

进一步的研究发现GTPSCS的G1和G2亚基均可以定位于细胞核中，且依赖于G1亚基的核定位信号 （nuclear localization signal，NLS） 。GTPSCS在细胞核内可与酰基转移酶p300协同调控组蛋白H3K18la水平，上调促癌蛋白GDF15的表达，而G2亚基K73位点的乙酰化修饰则可增强GTPSCS与p300的蛋白间相互作用。在胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM） 体内及体外模型中，GTPSCS/p300/H3K18la/GDF15信号轴可以显著增强脑胶质瘤细胞的增殖能力和放疗抵抗性，该结果在肿瘤患者样本中进一步得到验证。

综上，本研究鉴定到了细胞核内的乳酰CoA合成酶GTPSCS，揭示了GTPSCS在GBM发生发展中的新功能；阐明了在细胞核中，GTPSCS结合p300，利用乳酸原位生成乳酰CoA，从而增强组蛋白H3K18la修饰，调控GDF15表达，最终促进GBM进展的分子机制。该模型代表了Warburg效应的全新表观遗传调控模式，也为靶向代谢重编程治疗GBM提供了新的思路。

模式图

芝加哥大学赵英明教授、中国科学院上海药物研究所黄河研究员为本文共同通讯作者，中国科学院上海药物研究所/芝加哥大学博士后刘瑞隆为本文第一作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00451-0

制版人：十一

参考文献

1. Vander Heiden, M.G., L.C. Cantley, and C.B. Thompson, Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation.Science, 2009. 324(5930): p. 1029-33.

2. Zhang, D., et al., Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature, 2019. 574(7779): p. 575-580.

3. Moreno-Yruela, C., et al., Class I histone deacetylases (HDAC1-3) are histone lysine delactylases.Sci Adv, 2022. 8(3): p. eabi6696.

4. Du, R., et al., Sirtuin 1/sirtuin 3 are robust lysine delactylases and sirtuin 1-mediated delactylation regulates glycolysis.iScience, 2024. 27(10): p. 110911.

5. Johnson, J.D., et al., Genetic evidence for the expression of ATP- and GTP-specific succinyl-CoA synthetases in multicellular eucaryotes.J Biol Chem, 1998. 273(42): p. 27580-6.

6. Fraser, M.E., et al., Phosphorylated and dephosphorylated structures of pig heart, GTP-specific succinyl-CoA synthetase.J Mol Biol, 2000. 299(5): p. 1325-39.

7. Ottaway, J.H., J.A. McClellan, and C.L. Saunderson, Succinic thiokinase and metabolic control.Int J Biochem, 1981. 13(4): p. 401-10.

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