SCI TRANSL MED丨想更高效无痛减肥？这类神经元可能是关键

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随着现今社会人们生活压力的增大，更多的人选择在焦虑的时候暴饮暴食，因此肥胖症及由于肥胖引起的代谢性疾病，如高血脂，脂肪肝，糖尿病等的发病率居高不下。食物摄入是与体重调控最相关的方面之一，那么我们大脑中的哪些神经元控制着食欲呢？我们又能不能痛过药物的方式调控这群神经元呢？

2024年12月3日，来自丹麦诺和诺德公司和美国密歇根大学的研究人员于Science Translational Medicine杂志发表文章，题目是《Glp1r- Lepr coexpressing neurons modulate the suppression of food intake and body weight by a GLP-1 /leptin dual agonist》，探讨了GLP-1和瘦素受体（Lepr）共同表达的神经元如何通过作用于食物摄入和体重调控，发挥重要的生理作用。GLP-1与瘦素的双重激动剂展现出显著的体重减少效果，研究揭示了这种效应背后的神经生物学机制。

图1 GLP-1R与Lepr受体共同表达的神经元

首先作者展示了在非人类灵长类动物（NHP）的背内侧下丘脑区域（dorsomedial hypothalamus, DMH），GLP-1R和Lepr受体共同表达的神经元。这些神经元通过原位杂交技术标记，GLP-1R用品红色表示，Lepr用青色表示。图中标注了同时表达两种受体的神经元，箭头指示了这些共表达的细胞。

图2 GLP-1/leptin受体双重激动剂的开发与特性

那么如何调控这样一群神经元呢？首先作者合成了GLP-1/leptin双重激动剂，并展示了其分子结构模型。然后在体外条件下对活性和非活性（inact）双重激动剂及其单一成分的效能进行了测试和对比。在小鼠体内使用不同剂量的双重激动剂，结果显示，活性A/A (4)复合物显著减少了小鼠的体重和食物摄入。该结果展示了该双重激动剂在体外和体内的有效性，验证了该药物的潜力，并为后续的动物实验和临床前研究提供了支持。

图3 瘦素成分在瘦素敏感模型（ob/ob小鼠）中的疗效

ob/ob 小鼠是一种经典的瘦素缺乏模型，这些小鼠由于缺乏瘦素，表现出食物摄入过多、体重增加。作者对ob/ob鼠进行腹腔注射I/A(6)（GLP-1RA非激活，瘦素激活）和A/A(4)（双激活），结果发现食物摄入显著减少，体重下降。这种效果在较长时间内依然存在，同时利用ipGTT（腹腔注射葡萄糖耐量测试）进行检测，也发现了模型鼠的胰岛素抵抗症状发生缓解。

图4 A/A化合物在瘦素耐药模型（db/db小鼠）中的疗效

db/db 小鼠是一种瘦素不敏感模型，那么作者开发的A/A药物还是否有效呢？结果发现，A/A并没有显著降低db/db鼠的食物摄入，但是无论是低剂量还是高剂量均小幅度降低了db/db鼠的体重，并且该药物对模型鼠的葡萄糖耐受没有明显的改善（有较小的改善的趋势）。但是由于db/db模型鼠过高的血糖浓度可能会影响该药物的作用，因此作者选用db/db模型鼠中血糖浓度在后50%的小鼠进行测验，这群小鼠的血糖浓度和ob/ob小鼠没有显著差异，在这群小鼠中，则发现了A/A能够降低它们的食物摄入，并且也能有效的降低体重。db/db 小鼠是一种瘦素信号受损的小鼠模型，通常对瘦素的反应较弱。尽管这些小鼠对瘦素的敏感性降低，A/A 双重激动剂仍能够显著抑制食物摄入、减轻体重，并改善葡萄糖代谢，展示了 GLP-1R 和 Leptin 信号联合作用的治疗潜力。

图5 Glp1r阳性神经元中敲除Lepr减少了A/A对食物摄入的抑制效果

为了进一步研究该药物作用的机制，作者构建了Glp1r阳性神经元中Lepr 基因敲除小鼠（LeprGlp1rKO），和对照小鼠中的食物摄入、体重变化的对比，结果表明，缺失 Lepr 的小鼠对双重激动剂A/A的响应明显减弱，体重和食物摄入的减少效果不如对照组。这表明，GLP-1R 和 Lepr 在共同表达的神经元中发挥关键作用。通过 Lepr 基因敲除小鼠的实验，可以看到 Lepr 的缺失会导致双重激动剂在体重和食物摄入上的疗效丧失。这支持了 Lepr 和 GLP-1R 的共同作用对体重调节的重要性。

图6 恢复Lepr阳性神经元中GLP-1R表达在增强A/A对食物摄入降低和减重的效果

之后作者又在Glp1r敲除鼠中进行了Lepr阳性神经元中Glp1r的回补，结果发现回补Glp1r后A/A降低食物摄入和减重的效果明显增加。

总结

本文GLP-1与瘦素受体共表达神经元对食物摄入与体重调控的双重机制，同时设计和合成了具有不同功能的GLP-1受体和瘦素的激动剂，并成功的在动物模型中实现了食物摄入减少和体重降低的效果，之后也通过敲除鼠等方式证明了GLP-1受体和瘦素受体在控制体重及发挥该药物的效果的过程中具有重要的作用。本文有重要的科学意义和临床转化的潜力，为新型减肥药物的开发提供了新的思路。

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