Nat Commun丨西安交大王昌河团队研究发现精神分裂症致病新机制

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2024年12月4日，西安交通大学生命科学与技术学院王昌河教授团队在Nature communications发表“Synaptotagmin-11 deficiency mediates schizophrenia-like behaviors in mice via dopamine over-transmission”，揭示了Synaptotagmin-11缺乏通过多巴胺过度传递在小鼠中介导类精神分裂症。

精神分裂症是一种严重的神经精神疾病，但其发病机制尚不清楚。尽管抗精神病药物对阳性症状有效，但由于缺乏病理生理机制，对阴性症状的治疗干预有限。作者表明突触结合蛋白11（Syt11）作为一个潜在的遗传风险因素，多巴胺过度传递是精神分裂症发展的一种机制。精神分裂症患者的Syt11表达减少，但在抗精神病药物治疗后得到恢复。在早期青春期多巴胺神经元中Syt11的缺乏会导致小鼠持续的社会缺陷和其他类精神分裂症行为，通过介导多巴胺过度传递。在晚期青春期之前过度兴奋多巴胺神经元会引发持续的与精神分裂症相关的行为缺陷，以及前额叶皮层的结构和功能改变。值得注意的是，局部干预D2R（多巴胺D2受体）与临床药物在突触前或突触后都显示出对精神分裂症模型小鼠社交缺陷的急性和长期治疗效果。这些发现不仅将Syt11定义为风险因素，多巴胺过度传递作为引发精神分裂症的潜在风险因素，而且还提出了两种针对D2R的策略，以实现精神分裂症相关疾病的恢复。

图一 Syt11在多巴胺神经元中的缺乏会导致类精神分裂症

为了探究Syt11表达与精神分裂症之间的潜在关联，作者分析了三个人类脑组织数据集，这些数据集包括来自精神分裂症患者和健康对照者的背外侧前额叶皮质（dlPFC）的mRNA转录谱。分析揭示了精神分裂症患者前额叶皮质组织中Syt11表达的显著降低。在两个独立的病例对照样本中，精神分裂症患者的血浆中Syt11的转录和蛋白表达均显著减少。具体来说，大约50%的精神分裂症患者在血浆中显示出Syt11表达的明显降低。这些结果不仅将Syt11缺乏识别为精神分裂症发病机制的潜在风险因素，而且还将血浆Syt11定义为精神分裂症临床诊断的生物标志物。作者发现，精神分裂症患者血浆中Syt11的降低表达在用奥氮平、氟哌啶醇或利培酮进行抗精神病治疗后得到恢复。皮尔逊相关分析显示，精神分裂症症状评分的整体变化与抗精神病治疗后Syt11表达的变化之间存在正相关，这表明精神分裂症患者中Syt11缺乏的挽救与抗精神病药物的治疗效果密切相关。

总体而言，这些来自人类样本和临床治疗的发现展示了Syt11缺乏与精神分裂症之间的密切关联。作者接下来利用Syt11 cKO小鼠，采用三箱社交互动测试来评估社交障碍，这是精神分裂症中一个突出的阴性症状。Syt11-cKO小鼠与M1小鼠的嗅探时间减少，而它们与F小鼠的互动保持不变，导致社交偏好指数降低，表明在多巴胺神经元中Syt11缺乏时社交偏好受损。同样，在社交新奇性测试中，Syt11-cKO小鼠显示出对新陌生小鼠（M2）的社交偏好降低。重要的是，Syt11-cKO小鼠与M1和M2小鼠的总嗅探时间都明显减少，证实了在缺乏Syt11的多巴胺神经元中社交活动受损。与对照组相比，Syt11-cKO小鼠花费较少的时间接近和与笼中的陌生小鼠互动。Syt11-cKO小鼠与陌生入侵小鼠的社交互动减少，证实了多巴胺神经元KO的Syt11足以在早期引起社交缺陷。为了检查这些社交缺陷是否持续到成年，对成年（3月龄）的雄性Syt11-cKO小鼠进行了相同的社交行为测试。这些小鼠也显示出与M1小鼠的嗅探时间减少，社交偏好指数降低。这些结果表明，在多巴胺神经元Syt11-cKO小鼠中存在早期发病和持久的社交退缩表型。在运动测试中，Syt11-cKO小鼠显示出在青春期增加的总运动距离和完整的行程速度，表明运动活动亢进，这与精神分裂症患者中观察到的精神运动激动相对应。

此外，青春期和成年的Syt11-cKO小鼠都表现出异常的前脉冲抑制（PPI）对声音惊吓反应，这是在精神分裂症患者中早期成年期表现的感觉运动门控功能障碍的一个明确标志。在多巴胺神经元中Syt11缺乏时短期工作记忆受损。此外，成年Syt11-cKO小鼠在自发交替Y迷宫测试中也表现与精神分裂症患者从早期成年期观察到的认知功能障碍。相比之下，cKO小鼠没有显示出增强的埋珠行为或在旷场测试中的过度自我梳理，表明缺乏与自闭症相关的重复行为。这些结果表明Syt11缺乏在多巴胺神经元中在介导精神分裂症的发病机制中发挥作用。

图二 Syt11在早期的缺乏通过多巴胺过度传递介导社交缺陷

作者的目标是探究Syt11缺乏是否会导致社交缺陷，分别在早期青春期和成年期生成多巴胺神经元特异性敲除Syt11的小鼠模型。从P0开始的多巴胺神经元特异性敲除Syt11（P0-cKO）鼠在6-8周龄时显示出与M1小鼠的嗅探时间减少和三箱社交互动测试中的社交指数降低。同样，这些Syt11 P0-cKO小鼠也显示出对陌生M2小鼠的社交偏好降低，以及与两只小鼠的总社交时间减少。此外，Syt11 P0-cKO小鼠在社交接近测试中与笼中的陌生小鼠的社交互动减少，以及在家笼社交测试中与陌生入侵小鼠的社交互动减少。这些发现表明，早期缺乏Syt11可以介导社交能力的损害。重要的是，成年Syt11 P0-cKO小鼠在三室社交测试、社交新奇性测试和社交接近测试中也显示出社交行为受损，表明从P0开始的Syt11缺乏与持续的社交缺陷相关。接下来测试成年小鼠中Syt11敲除是否也会导致社交缺陷，尽管Syt11-cKO导致伏隔核（NAc）中多巴胺释放增加，这些小鼠与M1小鼠的互动时间相似，因此在三箱社交互动测试中显示出未改变的社交指数。此外，成年cKO小鼠对M2小鼠的社交偏好和与两只小鼠的总社交时间与对照组相比保持完整。成年Syt11-cKO小鼠在社交接近测试中与笼中的陌生小鼠社交互动时间以及在家笼社交测试中与陌生入侵小鼠的社交互动时间也与对照组相似。总的来说，这些结果表明成年Syt11-cKO小鼠表现出正常的社交行为，这表明在成年之前存在一个敏感的时间窗口，Syt11缺乏介导的类精神分裂症社交缺陷，进一步表明Syt11缺乏在更早年龄发生时社交缺陷的持续性，并暗示了Syt11在神经发育中的潜在作用。

图三 青春期鼠mPFC中的多巴胺过度传递介导了类精神分裂症的社交缺陷

鉴于NAc和mPFC是多巴胺神经元的主要投射区域，它们参与社交行为，作者使用光遗传学操作来进一步探究VTA多巴胺神经元下游特定脑区。 光刺激在电生理记录中引发了多巴胺神经元的AP放电。同时，光刺激也触发了NAc和mPFC中的多巴胺释放。在P42–P56时间窗口内进行家笼社交测试，以评估mPFC和NAc对社交缺陷的作用。与成年小鼠中VTA-NAc多巴胺信号对社交行为的促进作用相反，在青春期小鼠的NAc中类似的光刺激未能引起社交互动的明显变化，这表明在青春期mPFC中多巴胺释放的增加，而不是NAc介导了VTA多巴胺神经元下游的社交退缩。为了进一步验证mPFC中多巴胺过度传递在社交退缩中的潜在作用，作者通过药物干预针对mPFC中的突触后D2R来评估社交缺陷。局部应用D2R激动剂奎尼哌林有效减少了mPFC中D2R阳性神经元的活动。随后，在青春期小鼠中进行了社交行为测试。奎尼哌林减少了与M1小鼠社交互动的时间和三箱社交测试中的社交偏好指数。在社交新奇性测试和家笼社交测试中也观察到奎尼哌林的类似抑制效应。相反，奎尼哌林局部注入NAc未能在三箱社交测试、社交新奇性测试和家笼社交测试中引起社交活动的损害。这些发现证实了青春期mPFC中多巴胺过度传递在介导类精神分裂症社交缺陷中发挥中心作用。

综上所述，作者已经确定Syt11是精神分裂症的一个潜在风险因素，开发了一个系统研究精神分裂症的小鼠模型，证明在晚期青春期之前的敏感时间窗口内多巴胺过度传递在启动精神分裂症发病机制中发挥关键作用。这项研究不仅为传统抗精神病药物在缓解阴性症状方面的有限效果提供了合理的解释，还提出了两种针对D2R的策略作为潜在的精神分裂症治疗方法。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-54604-4

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