Cell重磅！蛋白质“堵车”，是导致慢性疾病的罪魁祸首！

撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

如果把人体比作一座城市，那么细胞就像一栋栋房子，血管就像一条条公路，而蛋白质分子就像是川流不息的车辆。但众所周知，无论马路有多宽，一旦车子多起来，就容易发生交通拥堵，这严重影响了城市的正常秩序。

对于人体而言，亦是如此。细胞中产生的数以亿计的蛋白质分子必须离开它们的合成地点，通过循环系统到达它们执行特殊功能的组织部位。在这个蛋白质迁移过程中，它们将通过一个生物分子密集堆积的环境，一旦这个迁移过程发生“堵车”，就可能导致一系列慢性疾病，例如糖尿病。

2024年11月27日，美国Whitehead生物医学研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease 的研究论文。

该研究发现，在慢性疾病状态下，蛋白质迁移率会受到抑制，这严重影响了这些蛋白质执行正常的生理功能。研究团队将这一细胞机制定义为Proteolethargy（该名词尚无翻译，我们可以理解为蛋白质迁移受阻，类似于堵车），揭示它可能在慢性疾病的细胞功能下降中发挥关键作用。此外，这项研究还提出了一种针对慢性疾病的广谱治疗策略——开发恢复蛋白质迁移率的新型药物。

2型糖尿病和炎症性疾病等慢性综合征是全球疾病负担和死亡的主要原因。然而，事实证明，这些慢性疾病的治疗十分困难，因为它们并没有涉及具体的基因突变，而是在基因调控、核糖体生物合成和代谢活性等多种细胞过程都失调的情况下出现的一种综合征。因此，长期以来，如何在如此广泛的细胞功能障碍的基础上准确给出有助于治疗慢性综合征的假设或定义，一直是困扰科学家和临床医生的难题。

值得注意的是，最近有研究报道，一些慢性疾病的致病性信号会导致受体分子向功能性蛋白质组装体的运动减少。这些发现促使研究团队考虑了慢性疾病中的信号失调可能会抑制细胞中蛋白质迁移，并推测蛋白质迁移率降低可能是这些疾病共有的致病机制。

在这项最新研究中，为了验证上述推测，研究团队聚焦于那些参与广泛细胞功能的蛋白质。例如：MED1（一种参与基因表达的蛋白质）；HP1α（一种参与基因沉默的蛋白质）；FIB1（一种参与核糖体生产的蛋白质）；以及SRSF2（一种参与mRNA剪接的蛋白质）。

研究团队应用单粒子追踪（SPT）和光漂白荧光恢复技术（FRAP）测量了活细胞中蛋白质迁移动力学，以此辨识上述这些蛋白质在健康细胞或慢性疾病状态细胞中的移动方式。研究结果显示，除了SRSF2以外，其他三种蛋白质在慢性疾病状态细胞中的迁移率都降低了，大约下降了20%-35%。

细胞中不同蛋白质迁移率

接下来，研究团队尝试确定是什么导致了蛋白质迁移减速。他们怀疑这种缺陷与细胞中活性氧（ROS）水平的增加有关，活性氧是一种极易干扰其他分子及其化学反应的分子。许多慢性疾病相关的触发因素，例如高血糖或高血脂、某些毒素和炎症信号，都会导致活性氧增加。

因此，研究团队再次测量了具有高水平ROS的细胞中蛋白质的迁移率，并且发现了类似的蛋白质移动性缺陷，这表明氧化应激可能是慢性疾病的罪魁祸首。

氧化环境影响蛋白质迁移率

那么，为什么SRSF2蛋白不受高水平活性氧（ROS）的影响呢？

研究团队进一步发现，SRSF2与其他蛋白质有一个明显的区别——SRSF2表面不含任何半胱氨酸（Cys），而Cys是许多蛋白质的氨基酸组成部分。Cys特别容易受到ROS的干扰，并与其他Cys结合形成二硫键。当这种结合发生在两个甚至多个蛋白质分子之间时，就会导致蛋白质分子聚集，从而降低其迁移率。研究团队将这种现象命名为Proteolethargy。

细胞中大约一半的蛋白质都含有表面半胱氨酸，也就是说，在高活性氧（ROS）环境中，一半的蛋白质组可能直接容易受到Proteolethargy的影响。这也解释了为什么慢性疾病与细胞信号传导、代谢过程和基因表达等多种生物学过程相关，因为所有这些过程都依赖于蛋白质的正常功能。

表面暴露的半胱氨酸使蛋白质对氧化驱动的蛋白质迁移率的降低敏感

不仅如此，研究团队还进行了几项实验，以确认蛋白质移动性降低实际上确实会降低蛋白质的功能。例如，他们的结果表明，当胰岛素受体的迁移率降低时，它对胰岛素受体底物蛋白1（IRS1）的作用效率会降低。

更重要的是，这些发现还为慢性疾病的治疗提供了全新策略——挽救蛋白质迁移率疗法。研究团队使用了一种称为N-乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化药物处理慢性疾病状态细胞，这是一种降低活性氧（ROS）水平的药物，并发现这种治疗部分恢复了蛋白质的的迁移率。

Proteolethargy是慢性疾病的致病机制

目前，研究团队正在对这项工作进行各种后续工作，包括寻找能够安全有效地降低ROS和恢复蛋白质迁移率的药物。他们开发了一种用于药物筛选的检测方法，通过比较每种药物对具有表面半胱氨酸的蛋白质和没有表面半胱氨酸的蛋白质的影响，以此测试它们是否能恢复蛋白质迁移率。此外，他们还在研究其他可能涉及蛋白质迁移的疾病，并正在探索蛋白质迁移率下降低在衰老中的作用。

在氧化应激状态下，蛋白质“堵车”是不同慢性疾病的共同点

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01274-1