Nature子刊：聂广军/李一叶团队开发程序化纳米药物，双重修正胰腺癌代谢异常

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胰腺导管腺癌（PDAC） 是胰腺癌的主要类型，起病隐匿、远端转移早、预后差，预计到2025年将成为癌症相关死亡的第三大原因。 糖、脂、氨基酸等代谢紊乱是导致PDAC高病死率的重要原因，也是PDAC临床试验结果不理想的主要原因。

即使在有氧的情况下，PDAC细胞也表现出能量代谢模式的改变，例如糖酵解增强，这一现象也被称为“瓦博格效应”（Warburg effect）。 这一代谢转变支持快速增殖的癌细胞的高能量需求，并进一步与癌症特征（例如治疗抵抗、转移和侵袭）相互关联。

PDAC细胞还在肿瘤微环境（TME）中广泛促进非癌细胞的代谢重排，以实现营养支持、代谢废物清除和免疫逃逸，从而促进其生长和生存。 靶向PDAC中这些代谢异常，正在被探索作为潜在治疗策略。

2024年12月3日，国家纳米科学中心聂广军研究员、李一叶研究员等在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：Dual rectification of metabolism abnormality in pancreatic cancer by a programmed nanomedicine 的研究论文。

该研究设计了一种程序化纳米系统，以双重纠正过表达葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和CD71的胰腺导管腺癌（PDAC） 细胞和胰腺星状细胞（PSC）的代谢异常，用于肿瘤治疗。 该纳米系统是基于肿瘤微环境响应性脂质体包裹NF-κB抑制剂（TPCA-1）和CD71适配体连接的Glut1 siRNA 。TPCA-1可使活化的PSC逆转为静止状态，从而阻止PSC对PDAC细胞的代谢支持，并促进siRNA的PDAC细胞靶向递送 。

在原位异种移植小鼠模型中，该程序化纳米系统抑制了有氧糖酵解和氧化磷酸化的增强，从而增强了抗PDAC的疗效。

活化的胰腺星状细胞（PSC）是PDAC的主要基质细胞，占基质的50%，广泛参与PDAC的代谢失衡，包括基质重编程和能量代谢。 PSC过度分泌的致密的细胞外基质（ECM）形成物理障碍，导致组织间液体压力增加、血液灌流受损、细胞缺氧、营养物质和药物输送受阻。此外，PSC和PDAC细胞之间的代谢相互作用是PDAC进展的关键因素。

PDAC细胞激活的PSC重写其代谢特征成为有氧糖酵解，产生乳酸和非必需氨基酸等营养物质，为PDAC细胞内的三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OXPHOS）提供燃料，这一现象被称为“反向瓦博格效应”（reverse Warburg effect）。

这种代谢共生强调了TME中基质细胞和癌细胞之间复杂的代谢串扰和合作，最终支持PDAC的生长和进展。

NF-κB是一种转录因子，是多种关键信号通路（例如PI3K/AKT和mTOR）的核心整合体 （integrator） ，并协调PDAC中葡萄糖、氨基酸、脂质和线粒体代谢重排。NF-κB对癌细胞中葡萄糖的可利用性有很好的反应。葡萄糖剥夺可触发NF-κB信号激活，上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）表达，从而增强PDAC细胞的葡萄糖摄取。随后，活化的NF-κB信号通路将细胞能量代谢重定向到OXPHOS，以优化可利用资源的利用，以维持细胞生存和能量生产，这对PDAC的进展至关重要。因此，NF-κB信号通路及其后续的糖代谢适应有望成为纠正PDAC能量代谢异常的靶点。

此外，据报道，PDAC细胞来源的半乳糖凝集素-3 （galectin-3） 通过激活NF-κB信号通路激活胰腺星状细胞（PSC）并促进细胞外基质（ECM）生成，从而促进两种细胞之间的串扰和促结缔组织增生性微环境的重塑。NF-κB信号通路在代谢重编程和基质重塑中的深入参与为改善治疗提供了机会。

在这项最新研究中，研究团队展示了一种基于阳离子脂质体的TME/PDAC细胞序贯靶向纳米系统（T-AsiG-CPL），共递送选择性NF-κB抑制剂TPCA-1，以及CD71适配子和Glut1 siRNA（siG）通过二硫键连接的杂化核苷酸序列（AsiG），以恢复PDAC能量和基质代谢稳态。

如下图所示，T-AsiG-CPL在酸性肿瘤微环境（TME）中分解，导致TPCA-1和AsiG的释放。TPCA-1诱导活化的PSC向静息状态逆转，并减少ECM沉积，促进AsiG在肿瘤组织深部的二次递送。AsiG随后靶向过表达CD71受体的PDAC细胞，并在二硫键断裂时释放siG以响应细胞内的高浓度谷胱甘肽（GSH）。

沉默Glut1降低了PDAC细胞的葡萄糖摄取并介导了有氧糖酵解的减弱，而在糖剥夺条件下NF-kB激活诱导的OXPHOS增强被TPCA-1进一步阻断。抑制NF-kB和敲低Glut1也协同阻断PSC和PDAC细胞间的物质和能量交换。同时解决基质和能量代谢异常的策略有望改善PDAC的治疗效果。

此外，该研究为揭示PSC和T3M4细胞（GLUT1过表达的人PDAC细胞系）之间的能量代谢串扰，以及通过量身设计的纳米系统调节它们之间的串扰提供了有益的尝试。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54963-y