EGFR突变患者原发肿瘤与脑转移瘤的分子特征分析

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近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的分子特征相关研究取得了显著进展，目前已知NSCLC的许多分子改变会影响肿瘤生物学行为，且部分异常基因可作为分子靶向治疗的有效治疗靶点，包括表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合、c-ros癌基因1（ROS-1）融合等致癌驱动基因。相较于传统化疗，携带这些驱动基因的NSCLC患者通常可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗中实现更优的获益 [1] 。

然而，NSCLC患者脑转移的高发性仍是一大临床挑战。尽管TKI的应用延长了患者的生存期，但由于血脑屏障的存在，脑部通常是患者接受靶向治疗后出现疾病进展的第一个部位 [1] 。因此，如何优化药物的颅内活性，仍是当前NSCLC研究的重点问题之一。在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，一项题为“Molecular and Clonal Evolution of Primary Lesions vs Brain Metastasis and Progressive Disease of EGFR Mutated Patients”的研究（摘要号：P3.03H.04）[2]揭示了EGFR突变肺癌患者原发肿瘤与脑转移瘤之间的分子特征差异，这一发现不仅增进了对疾病机制的理解，而且为未来针对脑转移瘤的研究和精准治疗提供了一定的证据支持。

研究方法

本研究为回顾性队列研究，纳入伴脑转移的EGFR突变肺腺癌患者。所有患者均接受三次基于二代测序（NGS）的基因组分析评估，前两次分析分别涉及原发肿瘤和主要脑部病灶的组织样本，第三次则利用疾病进展时的液体活检或颅外病灶组织活检。所有患者均接受三代EGFR-TKI和立体定向放射外科治疗。

研究结果

共纳入30例患者，22例（73%）为女性，中位年龄为55岁，几乎所有患者（97%）均有吸烟史。诊断时，27例患者（90%）有中枢神经系统（CNS）受累，另有3例患者在疾病进展过程中出现CNS受累，脑部病灶的中位数为2个（范围：1-3个）。

在分子特征方面，14例患者（46%）为EGFR 19号外显子缺失（EGFR 19del），其余患者为L858R突变。除EGFR基因的突变外，患者原发肿瘤中较常突变的基因为TP53（15例，50%），其次是RBM10（7例，23%），其中3例与TP53共突变，此外还有STK11（2例，6%）、GNAS（4例，13%）和RB1（1例，3%）。针对脑转移病灶，11例（36%）患者的脑转移瘤中发现了PIK3CA/PTEN/AKT改变，其他观察到的突变包括BRAF V600E（1例，3%）、非V600 BRAF突变（3例，10%）和RB1（4例，13%）。在19例患者（63%）的脑转移瘤中观察到多种基因的扩增。

原发肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）平均值为3.2 mut/Mb，脑转移瘤的TMB为8.5 mut/Mb。值得注意的是，所有患者原发肿瘤与CNS病灶的TMB均有所增加。

当疾病进展时，5例（15%）检测到MET扩增，2例（7%）发生小细胞肺癌转化。最初仅在脑转移瘤中发现的PIK3CA突变，4例（13%）患者在全身进展时再次出现，其中1例患者伴有V600E突变。此外，在9例患者（30%）中观察到了EGFR突变丢失，该现象在EGFR 19del和L858R突变患者中的分布几乎相等。

小结

本研究表明，EGFR突变NSCLC的原发肿瘤与脑转移瘤之间存在分子特征的差异，这为深入理解NSCLC脑转移的生物学行为提供了一定的参考。值得注意的是，PIK3CA突变最初只在脑转移瘤中发现，但随着疾病进展，有13%的患者后续通过液体活检或颅外组织活检再次发现该突变，这提示PIK3CA突变可能与脑转移瘤的发生、肿瘤的进展及耐药机制有关。

PIK3CA基因编码磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）的催化亚基——p110α蛋白，在PI3K信号通路中发挥着重要作用。PIK3CA基因的突变会导致PI3K通路的过度激活，进而促使恶性肿瘤的发生和发展，在包括乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌在内的多种恶性实体瘤中，PIK3CA基因的突变均显示出重要的临床意义。针对NSCLC，有研究指出，NSCLC中PIK3CA的突变频率为5.36%，转移性肺腺癌中PIK3CA突变频率高于原发性肿瘤[3]。另有研究指出，PIK3CA突变与肿瘤的侵袭性生长、空泡征和胸部CT边缘分叶征有关，同时，还与肺癌不良预后和无进展生存期（PFS）缩短有关 [4] 。针对EGFR突变NSCLC，PIK3CA突变的存在提示联合治疗可能是一种潜在有效的治疗策略。通过干预PI3K通路，可能会提高EGFR-TKI的疗效，从而改善这部分患者的预后。

此外，针对脑转移瘤中观察到的基因扩增，如MET扩增，可开展进一步的临床研究，以评估靶向这些扩增基因的治疗方案在脑转移瘤中的疗效。同时，对于TKI治疗后丢失EGFR突变的患者，应探索新的治疗靶点或治疗策略，以延缓疾病进展，延长患者的生存期。

总之，NSCLC作为一种异质性疾病，包含了多种分子亚型，通过对特定组织学特征以及对某些基因组改变的识别，有望识别出对特定治疗敏感或耐药的患者亚组[1]。而基于本研究的结果，未来的研究可进一步探索脑转移瘤的特异性分子机制，特别是PIK3CA在脑转移过程中发挥的作用。通过对这些分子特征的深入理解，未来有望为EGFR突变NSCLC患者脑转移的治疗提供新的策略，从而进一步延长患者的生存期，改善患者生活质量。

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参考文献：

[1]Spagnuolo A, Muto M, Monaco F, et al. The optional approach of oncogene-addicted non-small cell lung cancer with brain metastases in the new generation targeted therapies era. Transl Lung Cancer Res. 2019 Dec;8(6):1134-1151.

[2]A. Ruiz-Patiño, O. Arrieta, L. Rojas，et al. Molecular and Clonal Evolution of Primary Lesions vs Brain Metastasis and Progressive Disease of EGFR Mutated Patients. 2024 WCLC, P3.03H.04.

[3]Alqahtani A, Ayesh HSK, Halawani H. PIK3CA Gene Mutations in Solid Malignancies: Association with Clinicopathological Parameters and Prognosis. Cancers (Basel). 2019 Dec 30;12(1):93.

[4]Zhao J, Han Y, Li J, et al. Prognostic value of KRAS/TP53/PIK3CA in non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2019 Mar;17(3):3233-3240.

审批编号CN-148163； 过期日期2025-2-27

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