科学通报|立体选择性和位点多样性合成碳糖苷

糖类化合物不仅是生物体的能量来源和结构物质，还在各种生理功能中发挥着重要作用。其中，碳糖苷的结构比氧糖苷和氮糖苷拥有更好的抗酶水解性和代谢稳定性，因此，碳糖苷在新药研发上备受关注。此外，含有四元立体中心的糖苷类化合物同样具有很高的价值并且已经是很多药物的核心骨架。然而，糖类化合物的立体选择性合成非常有限，主要依赖于繁琐的从头合成和复杂的转化反应。随着人们对糖类化合物重要性和实用性的认识不断提高，开发手性构建糖类化合物的新方法持续受到合成化学家和药物化学家的强烈关注。

过渡金属催化糖基自由基前体与芳基金属试剂或芳基卤化物的交叉偶联反应成为制备芳基化碳糖苷最有效的方法之一。该类糖基自由基前体的合成策略往往是在异头碳上安装离去基团（包括：卤素、1,4-二氢吡啶酯（DHP）、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（NHPI）、CO2H、砜（SO2Ar）、SnBu3、BF3K等）用以激活糖基供体，但是，该类糖基自由基前体往往不稳定或者需要多步合成[1]。近年来，光氢原子转移（HAT）与镍协同催化的策略成为碳氢化合物直接官能团化转化的有力工具[2,3]。2021年，本团队通过该策略首次实现了烃类直接参与的烯烃三组分双碳官能团化反应[4]。2023年，本团队[5]进一步实现了氧杂环氧邻位C(sp3)−H键立体选择性官能团化反应。在此基础上，我们设想能否利用光催化HAT策略活化脱氧糖苷上的C(sp3)−H键，通过配体来调控镍催化糖苷位点和立体选择性官能团化。为了验证该设想，我们首先对比了乙酰基保护的脱氧核糖1与丙酮叉保护的脱氧核糖2，发现由于保护基的电子效应，脱氧核糖1中Ha位的C(sp3)−H键的BDE远小于Hb和Hc位，而在丙酮叉保护的脱氧核糖2中，Ha位C(sp3)−H键的键解离能（BDE）与Hb，Hc位接近。其次，当这两种糖苷在Hb位形成三级碳自由基3和4时，具有环状结构的脱氧核糖拥有更小的位阻，因此表现出更高的活性。基于上述研究结果，我们得到的结论是：乙酰基保护的糖苷倾向于在Ha位进行HAT并进行转化；而丙酮叉保护的糖苷的多个位点均有机会进行HAT，但是由于周围的空间位阻不同，有机会通过配体来实现位点选择性转化（图1(a)~(d)）。

图1 设计糖苷底物的位点选择性合成。（a）乙酰基保护的脱氧核糖1与丙酮叉保护的脱氧核糖2中α-C−H键的键解离能（kcal mol−1）比较。（b）十聚钨酸盐阴离子极性效应产生的HAT过渡态。（c）三级自由基3和4的空间位阻比较。（d）基于对糖苷底物C−H键活化/配体调控交叉偶联进行位点多样性官能化的工作设想

基于上述设计，本团队通过光-HAT/镍协同催化策略，从易于获得且稳定的脱氧糖苷出发，通过配体调控的手段位点选择性地合成了多种碳糖苷类化合物，为现有方法无法获取的、含有芳基四元立体中心季碳糖的合成提供了全新的解决方案。相关研究成果日前发表于Nature Chemistry[6]。该反应具有以下优势：第一，该反应可用于合成具有挑战性的2-脱氧糖苷、无保护糖苷、非经典糖苷和氘代糖苷，除了合成芳基化碳糖苷，该策略还实现了烯基化、单氟烯基化、炔基化以及烷基化碳糖苷；第二，与以往报道的还原偶联的策略相比，无需使用过量的金属还原剂、具有更加宽泛的底物范围和更高的原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性，契合了绿色化学发展的需求；第三，开发出配体调控糖类化合物位点多样性官能化反应，为合成现有方法难以合成的、含有四元立体中心的季碳糖提供了有效解决方案；第四，可以直接对结构复杂的糖分子后期功能化而无需从头合成，这在药物研发领域具有重要的应用价值（图2）。

图2 光催化碳氢键活化/镍催化交叉偶联立体选择性和位点多样性合成糖类化合物

通过一系列氘代实验，我们发现四丁基铵十聚钨酸盐(TBADT)进行的HAT过程是立体专一性的，并且该过程是可逆的，这与起初的猜想一致。随后，当量的金属络合物实验表明，Ni(0)催化剂更倾向于与糖基自由基结合得到烷基镍中间体而不是与芳基溴代物发生氧化加成。密度泛函理论(DFT)计算的结果进一步证明了这一机理的合理性，并揭示了配体在调控反应位点方面的重要作用。

该工作不仅解决了糖基自由基前体制备繁琐且不稳定的难题，还丰富了含季碳中心的碳糖苷的合成方法。通过镍催化的调控，实现了糖苷C(sp3)−H键位点选择性官能团化反应，合成了一系列结构新颖的含有季碳中心的碳糖苷，为复杂碳糖苷的合成提供了新的思路。

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1 Shatskiy A, Stepanova E V, Kärkäs M D. Exploiting photoredox catalysis for carbohydrate modification through C–H and C–C bond activation. Nat Rev Chem, 2022, 6: 782–805

2 Heitz D R, Tellis J C, Molander G A. Photochemical nickel-catalyzed C–H arylation: synthetic scope and mechanistic investigations. J Am Chem Soc, 2016, 138: 12715–12718.

3 Shaw M H, Shurtlef V W, Terrett J A, et al. Native functionality in triple catalytic cross–coupling: sp3 C–H bonds as latent nucleophiles. Science, 2016, 352: 1304–1308

4 Xu S, Chen H, Zhou Z, Kong W. Three-Component Alkene Difunctionalization via Direct and Selective Activation of Aliphatic C-H Bonds. Angew Chem Int Ed, 2021, 60: 7405–7411.

5 Xu S, Ping Y, Li W, et al. Enantioselective C(sp3)–H Functionalization of Oxacycles via Photo-HAT/Nickel Dual Catalysis. J Am Chem Soc, 2023, 145: 5231–5241

6 Xu S, Ping Y, Xu M, et al. Stereoselective and site-divergent synthesis of C-glycosides. Nat Chem, 2024, doi: 10.1038/s41557-024-01629-3

平媛媛, 孔望清. 立体选择性和位点多样性合成碳糖苷. 科学通报, 2024, 69(32): 4651-4652,

https://doi.org/10.1360/TB-2024-1006

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