Nature | 细菌黏附在结直肠癌发展中的关键作用

撰文 | Sure

每年全球约有200万人被诊断为结直肠癌（Colorectal Cancer,CRC） ，其中一半以上的患者因病去世【1】。CRC的发病率在西方生活方式人群中较高，且在50岁以下人群中上升显著【2,3】。研究发现，肠道微生物对CRC的发生和进展有着重要影响【4】，一些致癌菌，如具核梭杆菌、脆弱拟杆菌和某些致病性大肠杆菌株，在CRC患者体内普遍存在。带有pks基因的大肠杆菌株 （称为pks+ E. coli） 能够产生基因毒素Colibactin，这种毒素会直接损伤DNA，引起细胞突变，促进癌变。研究显示，pks+ E. coli在健康人、炎症性肠病 （IBD） 患者和CRC患者中的比例依次递增【5-7】。Colibactin的毒性需要直接接触宿主细胞才有效，但其如何进入宿主细胞核并引发DNA损伤的机制尚不明确。

近日，来自比利时根特大学的Lars Vereecke课题组在Nature上发表了研究论文Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding。在本研究中，作者针对pks+ E. coli促进CRC的具体机制进行研究，并提出了利用抗细菌黏附药物治疗CRC的潜在干预策略。

为了揭示pks+ E. coli的潜在致癌机制，作者使用了一种微生物依赖的CRC小鼠模型——Zeb2IEC-Tg/+模型，这种小鼠通过在肠道上皮细胞中过表达Zeb2基因而导致上皮和黏膜屏障不稳定，从而增强肠道细菌与上皮细胞的相互作用。分别对Zeb2IEC-Tg/+小鼠感染致癌菌株11G5 （从CRC患者中分离的pks+ E. coli） 、常驻大肠杆菌Nissle 1917 （无致癌性的益生菌） 以及PBS对照，结果表明11G5感染小鼠表现出更大的肿瘤负担，包括结肠重量增加、组织侵袭和黏液聚集；11G5不仅定植在肠道腔内，还侵入结肠上皮和固有层，形成了更大规模的细菌聚集。此外，11G5的致癌效应需要复杂微生物群的协同作用，仅靠单一菌株不足以诱发肿瘤。11G5菌株的促进CRC发展的作用并不是由于定植效率差异引起的。

进一步的研究发现，11G5菌株的致癌能力依赖于colibactin毒素和关键黏附因子FimH和FmlH的共同作用。11G5菌株中pks+基因高量表达的colibactin毒素负责引起DNA损伤，而缺乏colibactin生成能力的11G5突变株 （11G5∆clbQ） 无法引发类似的DNA损伤或加速CRC进展的作用。11G5菌株还依赖黏附因子FimH和FmlH与肠道上皮细胞紧密结合，这些黏附因子通过与宿主糖蛋白的特定结构结合，增强了细菌与上皮细胞的接触。缺少这些黏附因子的突变菌株无法紧密附着于上皮，导致DNA损伤和CRC促进作用大幅减少。其中，11G5菌株的FimH携带V27A突变和S70/N78基因型，正是这几个位点的差异使得11G5菌株的黏附能力增强。FimH主要负责结合分化的上皮细胞、杯状细胞和固有层细胞；FmlH则专一性结合MUC2阳性的杯状细胞，特别是靠近隐窝底部的区域。因此，FimH和FmlH的结合区域不同使得二者形成互补，共同促进细菌黏附，利于传导基因毒性和促进CRC发展。

最后，作者针对黏附因子FimH的作用试图进行药物干预以阻断FimH的结合来减少DNA损伤和肿瘤负担。在这里他们利用的是一种作用于FimH的小分子药物Sibofimloc，此药物通过与FimH高亲和力结合，阻止细菌与宿主细胞的甘露糖残基结合，并且该药物已在克罗恩病患者中证明了安全性和有效性。作者分别在细胞水平和小鼠模型中给药，Sibofimloc均可以显著降低细菌的黏附和诱导DNA损伤的能力，同时肿瘤的发展也得到有效抑制。除了11G5致病性菌株，另外一种在CRC患者中分离的高致癌性MK54菌株也受到Sibofimloc的显著抑制。这表明Sibofimloc可能成为预防肠道微生物驱动CRC的有效策略。

总的来说，这项研究揭示了pks+ E. coli致癌的具体机制，colibactin毒素和黏附因子的协同作用促进了CRC的发展。重要的是，本研究为开发基于抗黏附因子的抗菌疗法提供了理论支持，未来可将Sibofimloc或类似药物应用于高风险人群，预防colibactin介导的CRC。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08135-z

制版人：十一

参考文献

1. Morgan, E. et al. Global burden of colorectal cancer in 2020 and 2040: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN.Gut72, 338–344 (2023).

2. Keum, N. & Giovannucci, E. Global burden of colorectal cancer: emerging trends, risk factors and prevention strategies.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.16, 713–732 (2019).

3. GBD 2019 Colorectal Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of colorectal cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.Lancet Gastroenterol.Hepatol.4, 913–933 (2019).

4. Janney, A., Powrie, F. & Mann, E. H. Host-microbiota maladaptation in colorectal cancer.Nature585, 509–517 (2020).

5. Buc, E. et al. High prevalence of mucosa-associated E. coli producing cyclomodulin and genotoxin in colon cancer.PLoS ONE8, e56964 (2013).

6. Arthur, J. C. et al. Microbial genomic analysis reveals the essential role of inflammation in bacteria-induced colorectal cancer.Nat. Commun.5, 4724 (2014).

7. Dejea, C. M. et al. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria.Science359, 592–597 (2018).

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