领衔中国之声！中国医学科学院肿瘤医院多项研究亮相国际舞台 | 2024 SABCS

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医学界带你看2024 SABCS

整理 | 蒲玥

2024年12月10日至13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将在美国圣安东尼奥盛大举行。作为乳腺癌研究领域最重要且最具影响力的会议之一，本次大会将汇聚过去一年中乳腺癌领域的最新研究进展、临床实践经验、治疗创新及技术突破，吸引全球顶尖专家、学者共同探讨前沿成果与未来方向。

在本次大会，中国医学科学院肿瘤医院携多项研究亮相国际舞台，展现中国乳腺癌治疗前沿进展与声量。医学界特此整理其中General Session和Poster Spotlight 2个板块的5项研究，以飨读者。

吡咯替尼显著延长PFS并改善OS：PHILA III期研究最终分析揭示治疗新标准

★GS1-03

III期PHILA试验研究的无进展生存期（PFS）预设最终分析：吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛用于未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）

演讲者：徐兵河（中国医学科学院肿瘤医院）

摘要编号：SESS-729

此前，III期PHILA 试验的中期分析表明，与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛相比，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（PyroHT组）在未经治疗的HER2阳性mBC患者中，显著改善了 PFS。然而，当时总生存期（OS）数据尚未成熟。此次大会将公布在额外两年随访后的 PFS 预设最终分析，以及长期疗效和安全性结果。

PHILA研究是一项随机、双盲、多中心的 III期临床试验，研究纳入了590名既往未经治疗的HER2阳性mBC患者，并以 1:1 的比例随机分配接受口服 吡咯替尼（400mg/天）或安慰剂，同时联合静脉注射曲妥珠单抗（第一个周期 8mg/kg，后续周期 6mg/kg）和多西他赛（75mg/m²，21天一个周期的第1天）。主要终点是研究者评估的 PFS。

研究结果显示， PyroHT组相较于HT组的PFS 改善效果持续显著[22.1 个月（95%CI，19.3-27.8）vs 10.5个月（95%CI，9.5-12.4），HR 0.44（95% CI 0.36-0.53，单侧 P<0.0001）]，达到协议预先指定的统计学显著性标准。OS 在 PyroHT 组也显示出优越性，且未发现新的安全信号。

表1. PFS率结果

表2. OS率结果

结论：经过延长的随访期后，更新研究结果表明，PyroHT提供了更长的PFS，这进一步转化为更长的OS，且安全性在延长治疗期间仍然可控。本次更新进一步确立了PyroHT作为HER2阳性mBC患者一线治疗的成熟且有效的治疗策略。

达尔西利联合内分泌治疗：HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗新选择

★PS2-01

III期DAWNA-2 试验的预设PFS最终分析：达尔西利联合来曲唑 / 阿那曲唑VS安慰剂作为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌女性一线治疗的疗效

演讲者：徐兵河（中国医学科学院肿瘤医院）

摘要编号：SESS-720

DAWNA-2 试验的中期分析显示，与单独的内分泌治疗相比，达尔西利联合来曲唑/ 阿那曲唑作为一线治疗，显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌女性中的PFS。本次报告带来了超过一年随访后预设的PFS最终分析及更新的安全性分析。

本研究共纳入了456名既往未经治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并按 2:1的比例随机分配至口服达尔西利组（150mg/天，连续服用三周后停药一周）或口服安慰剂组，两组均接受持续的内分泌治疗（每日口服来曲唑2.5 mg或阿那曲唑1mg）。主要终点为研究者评估的PFS。

截止数据分析时，达尔西利组中位随访时间为40.6（30.3-45.1）个月，安慰剂组为38.9（27.5-44.6）个月。治疗后，有50.8%的达尔西利组患者和 66.0%的安慰剂组患者接受后续治疗，最常见的为内分泌治疗（达尔西利组 32.7%，安慰剂组49.7%）。达尔西利组中52.8%患者和安慰剂组中71.2%患者发生了疾病进展或死亡。

与安慰剂联合来曲唑/ 阿那曲唑相比，达尔西利联合治疗显著延长了研究者评估的PFS[中位PFS：33.4个月 （95%CI，29.6-39.0）vs 19.3个月 （95%CI，16.5-22.5）；HR 0.56（95%CI，0.44-0.72）；单侧p< 0.0001]。PFS的优势在绝经后女性（HR 0.54，95% CI，0.40-0.74）和绝经前或围绝经期女性（HR 0.63，95% CI，0.41-0.95）中均表现一致。

此外，研究表明，达尔西利的治疗效果延伸至后续治疗，中位首次化疗时间未达到（NR）VS安慰剂组的 47.4 个月（95% CI 31.4-NR）；HR 0.76（95% CI 0.56-1.02）。两组的OS数据均未成熟。严重不良事件（SAEs）发生率为达尔西利组 17.5%，安慰剂组 7.8%。

结论：达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑的治疗方案在延长随访后持续展现出显著的PFS优势，且未发现新的安全信号，表现出具有临床意义的疗效益处。这进一步支持该方案作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（无论绝经状态如何）的一种可行性治疗策略。

ZN-1041研究：HER2阳性脑转移乳腺癌治疗新希望

★PS8-01

ZN-1041（潜在的同类最佳血脑屏障穿透性HER2抑制剂）在伴有中枢神经系统（CNS）转移的乳腺癌患者中表现出高效抗肿瘤活性

演讲者：Di Zhu（中国医学科学院肿瘤医院）

摘要编号：SESS-1606

约50%的HER2阳性mBC患者会发展为脑转移（BCBM）。BCBM不仅显著缩短患者OS，还严重影响生活质量，因此新型、高效的治疗策略的研发迫在眉睫。此前的1a期和1b期研究表明，ZN-1041作为单药或联合曲妥珠单抗和卡培他滨使用时，均表现出高效抗肿瘤活性。本次报告提供了最新的1c期数据，以评估该联合疗法治疗HER2阳性BCBM和颅外疾病的安全性及疗效。

ZN-1041-101 研究（NCT04487236）是一项多中心、开放标签的1期研究，包括以下阶段：

• 1a期：对无论是否有脑转移的HER2阳性实体瘤患者进行ZN-1041单药剂量递增研究；

• 1b期和1c期：评估ZN-1041联合卡培他滨（1000 mg/m²，每日两次，服用14天，停药7天）及曲妥珠单抗（首次负荷剂量8 mg/kg，随后每三周一次维持剂量6 mg/kg）治疗HER2阳性BCBM患者的疗效。

主要目标是评估安全性和耐受性，并确定用于后续研究的推荐2期剂量（RP2D）。

共有40例TKI初治的HER2阳性BCBM患者纳入了1c期研究，接受ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗。与治疗相关的3级或以上不良事件（≥5%）包括高胆红素血症（20%）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高（17.5%）、白细胞减少（15%）、ALT升高（5.7%）、AST升高（7.5%）、体重下降（7.5%）及头痛（7.5%）。所有级别腹泻的发生率为37.5%，未出现3级或以上的腹泻病例。

在中位随访13.9个月后，总体反应率（RR）为79.4%（95% CI: 62.10-91.30）；颅内反应率为75.0%（95% CI: 56.6-88.5）；疾病控制率（DCR）达到100%。Kaplan-Meier分析显示PFS为14个月（95% CI: 9.13-17.94），中位反应持续时间（DoR）为12.6个月（95% CI: 6.7-16.59）。12个月PFS率为56.4%（95% CI: 37.76-71.45）。

在32例具有可测量脑病灶的患者亚组中，ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗的治疗具有显著疗效，颅内中位PFS为17.4个月（95% CI: 8.74-19.61），颅内反应持续时间中位值（DOIR）为14.7个月（95% CI: 6.51-未达到）。

结论：ZN-1041单药及联合卡培他滨和曲妥珠单抗在TKI初治的HER2阳性BCBM患者中表现出令人鼓舞的初步疗效和耐受性。后续应扩大受治疗患者人群并进一步进行ZN-1041联合治疗的研究和应用。

TL938展现跨越BBB潜力：HER2阳性晚期实体瘤I期研究初步成果

★PS8-02

一项评估TL938在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、疗效及药代动力学的I期研究

演讲者：石远凯（中国医学科学院肿瘤医院）

摘要编号：SESS-605

HER2阳性乳腺癌BCBM患者预后通常较差。且因为血脑屏障（BBB）的存在，目前HER2阳性BCBM患者的治疗选择极其有限。TL938是一种口服HER2抑制剂，在大鼠实验中，其脑组织与血浆分配系数（Kp, uu, brain）超过400%，表明其具有显著的穿透BBB的能力，具备治疗HER2阳性BCBM的潜力。

本研究纳入了44名HER2阳性（过表达、扩增或突变）晚期实体瘤患者，接受TL938治疗。本研究设定7个剂量水平：50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg和350 mg，患者每日口服一次，采用3+3递增设计。主要研究终点包括TL938的最大耐受剂量（MTD）、推荐II期剂量（RP2D）及安全性。

研究结果显示，经TL938治疗的患者未观察到剂量限制性毒性（DLT），MTD未达到。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，>20%）包括：腹泻（75.0%）、血肌酸磷酸激酶升高（38.6%）、天冬氨酸转氨酶升高（36.4%）等。3级及以上TRAEs包括腹泻（18.2%）、血肌酸磷酸激酶升高（11.4%）及上腹痛（2.3%）。

在41例接受肿瘤评估的患者中，共涉及7种癌症类型，其中乳腺癌（44%）最为常见。18例乳腺癌患者中，总体缓解率（ORR）为50.0%，DCR为83.3%。特别是在接受200 mg剂量治疗的乳腺癌患者中（N=10），ORR达到70.0%，DCR为100.0%，其中1例患者达到完全缓解（CR）。对于既往接受手术、化疗及HER2抗体药物偶联物治疗的5例脑转移患者（包括1例乳腺癌患者），TL938表现出优异的颅内疾病控制作用。其中2例患者颅内靶病灶分别缩小了60%和41%。

药代动力学分析显示，单次口服TL938后，各剂量组的血浆最大浓度（Cmax）在6-8小时内达到中位峰值；连续每日口服15次后，血浆浓度围绕平均水平的波动较小，波动幅度低于30%（剂量范围100-250 mg），表明重复给药方式较为稳定。

结论：TL938作为单药在HER2阳性转移性乳腺癌患者中表现出初步疗效，且耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件为腹泻，与其他类似酪氨酸激酶抑制剂的表现一致。这些结果支持TL938后续进一步扩大治疗范围。

维迪西妥单抗：HER2阳性乳腺癌伴肝转移治疗的潜在新标准

★PS8-06

比较维迪西妥单抗（抗HER2单克隆抗体-MMAE偶联物）与拉帕替尼联合卡培他滨在HER2阳性、晚期乳腺癌伴肝转移患者中的疗效：一项随机、开放标签III期研究

演讲者：王佳玉

摘要编号：SESS-1073

HER2阳性晚期乳腺癌合并肝转移的患者预后较差，目前尚无推荐的标准治疗方案。RC48-C006是一项随机、多中心II/III期临床试验，旨在评估维迪西妥单抗（DV）相较于拉帕替尼联合卡培他滨（L+C）在HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌中的疗效（II期部分）以及在HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移患者中的疗效（III期部分）。本次大会首次披露最新的III期研究数据。

本研究共纳入了104名接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的 HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移患者，并按1:1随机分组接受DV（2.0 mg/kg，每2周静脉注射一次）或L+C（拉帕替尼1250 mg每日口服，卡培他滨2000 mg/m²每日口服，服药14天停药7天为一个周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。L+C组的患者在疾病进展后可以交叉接受DV治疗。主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。

研究结果显示，经中位随访15.38个月（DV组）和19.35个月（L+C组）后，DV显著改善了IRC评估的PFS（中位值：9.86个月 vs 4.90个月；HR=0.561，95%CI: 0.350-0.897，P=0.0143。OS数据尚不成熟。IRC评估的ORR为58.5%（DV组）与54.9%（L+C组）；中位DoR分别为11.20个月（DV组）和6.97个月（L+C组）。在所有接受治疗的患者中，≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率在DV组为41.5%，L+C组为40.0%，常见不良事件（发生率≥5%）包括：中性粒细胞减少（18.9% vs 10.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（9.4% vs 0.0%）、白细胞计数减少（5.7% vs 4.0%）等。未观察到治疗相关死亡事件。

结论：维迪西妥单抗是首个在HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移患者中相较L+C组显著延长PFS且安全性良好的抗HER2抗体偶联药物（ADC）。该研究结果表明DV有潜力成为这类患者的新标准治疗选择。

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责任编辑：Sheep

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