小分子，大作用 | 两项研究揭示EGFR突变NSCLC分子分析的前沿进展

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探讨NSCLC生物标志物分析，助力精准化治疗

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因之一，EGFR基因检测对于指导治疗、预测疗效、监测耐药等方面都具有重要意义。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于2024年9月13日-17日在西班牙巴塞罗那成功举行，本文将分享2024 ESMO肺癌分子研究领域内的两项研究进展。

01

肺癌scRNA-seq分析揭示了EGFR 19del和L858R肺腺癌靶向治疗和免疫治疗效果的潜在机制[1]

大量临床研究表明，与L858R突变NSCLC患者相比，19del NSCLC患者在吉非替尼或厄洛替尼治疗中获得了更高的缓解率和更长的无进展生存期（PFS）。另外关于免疫治疗，L858R突变NSCLC患者可能比19del NSCLC患者从免疫检查点抑制剂中获得更多的益处。总的来说，EGFR突变亚型可以影响患者对靶向治疗和免疫治疗的反应，该研究旨在探索其中的潜在机制。

研究设计

研究者对40个来自EGFR L858R、19del和野生型患者的样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），以阐明不同的细胞状态和特征如何影响酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫治疗的不同临床治疗反应。

研究结果

一组高表达HGF和FGF7的癌症相关成纤维细胞（CAFs）在L858R突变患者中富集（72.7% vs 35.7%，P < 0.001）。这些CAFs可以通过分泌HGF和FGF7来抑制TKI的功效，为TKI压力下的肿瘤细胞提供旁路生存信号。在TKI治疗中，较高的CAFs浸润导致较短的PFS （P = 0.034）。相反，CAFs是促进T细胞募集和激活的免疫有利亚群。L858R突变患者的CD8+T细胞更接近于祖细胞耗竭状态，而19del患者的CD8+T细胞更接近于终细胞耗竭状态。CAFs的高浸润延长了免疫治疗的PFS（P = 0.001）。

结论

CAF和肿瘤内在差异导致TKI和免疫检查点抑制剂在19del和L858R突变肿瘤中的疗效不同，靶向这些因子可能会提高特异性EGFR基因型患者的治疗效果。

02

循环肿瘤DNA与肿瘤组织的联合分子分析鉴定奥希替尼耐药[2]

EGFR突变阳性晚期NSCLC患者对一线奥希替尼的耐药是不可避免的，确定耐药机制可以指导这些患者的后续靶向治疗。由于患者体内的耐药可能是异质性的，该研究通过完整的耐药机制分析对接受一线奥希替尼治疗的疾病进展（PD）患者的血浆和肿瘤组织进行下一代测序（NGS）。

研究设计

在这项前瞻性多中心研究中，入组患者在接受奥希替尼治疗进展后，同时进行液体活检和肿瘤活检以分析耐药机制。 血浆测序采用AVENIO ctDNA扩展板，肿瘤活检采用符合当地标准的DNA和RNA NGS。 成功测序的标准是鉴定出EGFR突变。 分子肿瘤委员会（MTB）讨论检测结果，以制定治疗建议。

研究结果

在2020年2月至2024年1月期间，150名患者入组。 在81%（122/150）的血浆样本和94%（141/150）的肿瘤活检中检测到EGFR突变。 在79%（118/150）的患者中，在血浆和肿瘤组织中同时检测到EGFR突变。 在这118例患者中的88例患者中，共检测到136种耐药机制： 其中45种在肿瘤组织中，37种在血浆中，54种在肿瘤和血浆中均有（一致性率： 40%）。 这88例患者中有27例在肿瘤和血浆中均有EGFR、MET和/或ERBB2扩增，14例患者仅在肿瘤中检测出。 在所有150名患者中，如果仅通过肿瘤活检，将能识别出75%的耐药机制； 而如果仅通过血浆测序，这一比例为59%。 最终，MTB建议58例患者接受化疗，54例患者接受靶向治疗，依从率为77%。

结论

与单一检测模式相比，血浆测序和肿瘤活检联合分析揭示了更多的耐药机制，该研究强调了结合两种模式对耐药机制和相关治疗方案进行完整评估的重要性。

结 语

分子检测已成为NSCLC规范化诊断的必要检测，肺癌的精准医疗正通过多角度的分子探索得到不断推进。在这一领域，关键分子标志物如EGFR、MET、HER2等在肺癌治疗中扮演着至关重要的角色。19del与L858R虽然都属于EGFR敏感突变，但是针对靶向治疗、免疫治疗的反应差别大，研究证实CAF和肿瘤内在差异是导致TKI和免疫检查点抑制剂在19del和L858R突变肿瘤中疗效不同的因素，后续可探索针对性的治疗。EGFR抑制剂现已更新到第三代，但靶向药物治疗或早或晚仍会出现耐药情况，在基因检测的选择时，研究证实与单一检测模式相比，血浆测序和肿瘤活检联合分析可揭示更多的耐药机制。

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参考文献：

[1]H. Wang, Y. Zhang, Y. Xu, et al. Lung cancer scRNA-seq analyses reveal potential mechanisms causing different efficacy of target therapy and immunotherapy between EGFR 19del and L858R lung adenocarcinoma. ESMO 2024. Abstract 224P.

[2]T. van der Wel, M. Jebbink, S. Badrising, et al. Combined molecular analysis of circulating tumour DNA and tumour tissue to identify osimertinib resistance. ESMO 2024. Abstract 1262P.

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