Nature | γδ T细胞可节律性产生IL-17以维持脂肪从头生成

撰文 | Qi

昼夜节律使生物体能够预测并适应外部环境的可预测变化，如光照、温度和摄食行为。在细胞水平上，昼夜节律由一个由转录激活因子（如BMAL1和CLOCK）和阻遏因子（如PER1-3、CRY1-2和REV-ERBα/β）组成的自动调节系统——分子钟（molecular clock）所控，这些分子钟基因在所有哺乳动物细胞中表达，并通过神经元、激素和代谢信号保持同步【1】。白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）对于全身代谢稳态至关重要，并且受到进食、禁食和活动等能量需求的日常波动的影响，脂肪组织中具有独特的免疫环境，富含固有T细胞，如γδ T细胞、粘膜相关不变T （MAIT）细胞和恒定自然杀伤T（iNKT）细胞【2】，来自脂肪组织免疫细胞的细胞因子如TNF、IL-6、IL-17A和IL-17F可调节局部稳态和全身代谢过程，但这些细胞因子的产生和作用是否受到昼夜节律的调节仍不清楚。

近日，来自爱尔兰圣三一生物医学科学研究所的Lydia Lynch团队在Nature杂志上发表了文章Rhythmic IL-17 production by γδ T cells maintains adipose de novo lipogenesis，他们利用scRNA-seq对脂肪组织中的固有T细胞进行分析发现产IL-17型γδ T细胞尤其依赖分子钟来维持脂肪组织稳态，脂肪细胞特异性IL-17受体C（IL-17RC）缺陷的小鼠在从头脂肪生成（de novo lipogenesis, DNL）方面存在缺陷，从而损害全身代谢和昼夜体温调节，这一发现为代谢相关疾病提供了潜在的治疗靶点。

该团队使用scRNA-seq技术分析了来自小鼠附睾脂肪组织（epiWAT）中固有T细胞，结合来自野生型小鼠肺、脾、胸腺、皮肤和淋巴结的固有T细胞的公开scRNA-seq数据，发现产IL-17型Y细胞比产IFNγ T细胞高表达分子钟基因（Bmal1、Clock、Nr1d1、Nr1d2、Cry1等），在脂肪组织中尤为明显。为了研究IL-17A及其转录调节因子RORγt的产生是否具有昼夜节律，研究人员在24小时内以3小时的间隔刺激淋巴结γδ T细胞，结果显示γδ17 T细胞产生IL-17A具有强烈的昼夜节律，在夜间达到峰值，而γδ IFNγ T细胞则在白天达到峰值。此外，NFIL3（一种已知拮抗IL-17昼夜节律的因子）几乎仅在γδ17 T 细胞中表达且体现出昼夜节律性。

随后，该团队想知道IL-17A的表达波动在脂肪组织中的作用，通过对公开BAT蛋白数据库OPABAT的分析发现IL-17RC蛋白水平与DNL蛋白ASN、ACACA、ACACB、ACLY和SCD1的丰度直接相关，IL-17A和IL-17F的缺失或脂肪细胞中IL-17RC确实均会导致脂肪组织中DNL基因表达显著下调。Il17a/f−/−（IL-17A和IL-17F双敲）小鼠的呼吸交换率（RER）在夜间发生改变，RER昼夜波动减弱。此外，该小鼠的体温在一天中的任何时候都较低，体温昼夜波动也明显减弱。这些结果表明，IL-17A和IL-17F对维持正常的昼夜节律代谢和体温调节至关重要。

综上，这项工作揭示了γδ17 T细胞中分子钟基因的富集及其对IL-17A表达的调节作用，并证明IL-17A和IL-17F通过调节脂肪组织中的DNL以维持正常的代谢节律和体温调节。轮班工人和不规律饮食习惯的人群更容易出现代谢紊乱，可能与昼夜节律失调导致的IL-17A表达异常有关，因此，这些发现可能有助于减少与轮班工作和不健康生活方式相关的代谢性疾病风险。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08131-3

制版人：十一

参考文献

1. Takahashi, J. S. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock.Nat. Rev. Genet.18, 164–179 (2016).

2. Kane, H. & Lynch, L. Innate immune control of adipose tissue homeostasis.Trends

Immunol. 40, 857–872 (2019).

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