亚硝胺类化合物基因毒性杂质检测方法分享

亚硝胺类化合物是强致癌物，存在于日常腌制熏制食物等过程中，也常被用作有机合成的中间体，由于其强大的基因毒性，在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生，因此在药物研发过程中准确测定其含量就显得尤为重要，但由于有低分子量、部分挥发性和高毒性等理化性质，因此增加了检测难度。

指导原则要求药物或药品中的所有潜在基因毒性杂质（GTIs）均必须低于每日1.5μg的毒理学关注阈值（TTC），即相当于每天摄入1.5μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的剂量。目前药物中的亚硝胺类化合物的分析工作大多数都是基于使用气相色谱或液相色谱与质谱相结合的色谱技术来进行。

实验室参考药典分析方法验证指导原则的要求，采用气质联用GC-MS/MS、液质联用法LC-MS/MS等方法对片剂中多种亚硝胺杂质进行的检测，图为利用液质联用方法同时对N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）、N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）和N-亚硝基二正丁胺（NDBA）检测，排除杂质对结果的干扰，方法具有良好的特异性、色谱分离和高灵敏度等特点。

亚硝胺类基因毒性杂质可能因为在原料药自身、制备过程，以及溶剂和设备中产生了直接或间接的交叉污染，还有在储存过程中发生了化学降解反应等可能原因形成。由于合成过程中的原料、中间体、溶剂和试剂的不同，各种亚硝胺杂质检测的方式上也存在着较大差异。其中GC-MS/MS具有较高的灵敏度和良好的重复性，适用于挥发性和热稳定性较好样品，而LC-MS/MS适用于处理复杂样品和非挥发性化合物，在干扰研究中具有更高的稳定性。

选择合适的方法需要考虑样品类型、检测灵敏度、操作复杂度等因素。微源检测积累了丰富的亚硝胺研究经验，为亚硝胺杂质风险评估、亚硝胺杂质项目方法开发与检测、亚硝胺杂质来源调查与形成研究等提供技术支持，为药物生产过程中可能产生的基因毒性杂质提供完整的解决方案。如您相关检测需求，欢迎致电咨询！

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