反复流产可能是免疫力惹的祸（中）：四张图读懂免疫机制

免疫系统对维持体内免疫平衡和识别外来入侵者至关重要，可能与复发性流产（recurrent spontaneous abortion, RSA）有关。免疫细胞有两种类型：先天免疫细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞）和适应性免疫细胞（T细胞和B细胞）。免疫失调可能导致免疫细胞错误攻击胚胎或胎盘，影响妊娠。

1. RSA和先天免疫

1.1 NK细胞

自然杀伤（natural killer, NK）细胞数量或功能异常与子宫环境受损和流产密切相关。根据解剖位置和功能，NK细胞分为子宫NK细胞（uNK）和蜕膜NK细胞（dNK）。

图1. RSA患者子宫内膜中的NK细胞

注：VEGF，血管内皮生长因子；GPF，生长促进因子；PEDF，色素上皮衍生因子；NF-κB，核因子κB；TLR3，Toll样受体3；Tim-3，T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3；Gal-9，半乳糖凝集素-9；JNK，c-Jun氨基末端激酶

dNK1细胞通常表现出CD56+CD16-细胞表型并产生VEGF和GPF等因子，这些因子可促进胎盘血管的正常形成和功能。一些dNK细胞分泌PEDF，有助于蜕膜基质细胞的稳态。dNK2细胞通常显示CD56+CD16+细胞表型，分泌促炎细胞因子，如TNF-α和IFN-γ。它们还上调NKG2D配体TLR3并抑制受体NKG2A表达，从而抑制基质细胞的迁移和侵袭。

uNK细胞显示表面受体KIR2DL1/S1和LILRB1表达不足，导致uNK细胞活性降低和生长因子分泌不足。此外，uNK细胞可能表现出高SP1表达，通过激活CASP1和抑制PARP3促进RSA。

外周NK（pNK）细胞以IL-4-STAT6依赖性方式上调Tim-3表达，在其配体Gal-9的刺激下，通过JNK和AKT启动信号传导，从而抑制免疫活性。然而，在RSA患者中，pNK细胞中Tim-3丰度降低，损害了Tim-3 pNK细胞的免疫抑制活性。

1.2 巨噬细胞

巨噬细胞是免疫系统中的关键白细胞，具有抗感染、清除细胞碎片和产生细胞因子等作用，有助于维持妊娠。这些细胞在不同微环境下表现出不同功能，可分化为M1和M2两种极化状态，各具不同的生物学特性。

图2. RSA小鼠子宫内膜中的巨噬细胞

注：LPS，脂多糖；IGF2BP3，胰岛素样生长因子II mRNA结合蛋白3；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；IRF5，干扰素调节因子5；TRAF6，肿瘤坏死因子受体相关因子6；HMGB1，高迁移率族蛋白1；TLR，Toll样受体；NF-κB，核因子κB；M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子；VEGF，血管内皮生长因子

IFN-γ和LPS等因子高表达，以及UHRF1、IGF2BP3和PD-1等因子缺乏，驱动了M1巨噬细胞的极化。M1巨噬细胞产生促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-33、IRF5和TNF-α。M1巨噬细胞的细胞外囊泡含有许多非编码RNA，如miR-146a-5p和miR-146b-5p，它们抑制TRAF6表达，并抑制基质细胞的迁移和侵袭。此外，HMGB1大量分泌通过TLR2/TLR4-NF-κB通路激活焦亡，诱导无菌炎症并导致RSA。

M-CSF和miR-146a-5p等因子，有利于M2巨噬细胞极化。相反，VEGF等因子的缺失会损害M2巨噬细胞极化。M2巨噬细胞产生抗炎细胞因子，如IL-10和TGF-β。它们有助于螺旋动脉重塑，支持滋养层细胞侵袭，促进血管生成，并抑制T细胞活化，有助于维持早期妊娠。

1.3 中性粒细胞和髓源性抑制细胞

中性粒细胞是免疫系统中的白细胞，主要参与抵抗感染和炎症过程。髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是免疫细胞的一种亚型，主要抑制免疫反应，尤其是T细胞活化和功能。

图3. RSA患者子宫内膜中的中性粒细胞和MDSC

注：ANCAs，抗中性粒细胞胞质抗体；CRP，C反应蛋白；TF，组织因子；PAR-2，蛋白酶激活受体2；PGE2，前列腺素E2；FABP5，脂肪酸结合蛋白5；ROS，活性氧；TGF-β，转化生长因子β

A：羊膜炎症因子（如IL-6、IL-8、ANCAs、NE、CRP、C5a和中性粒细胞渗出抑制蛋白TSG-6）水平降低，募集中性粒细胞。TF刺激PAR-2激活中性粒细胞，导致呼吸爆发和损伤滋养层细胞。

B：IL-6与花生四烯酸联合，激活STAT3、刺激细胞内脂质积累、增加花生四烯酸代谢、诱导PGE2合成和促进MDSC分化来上调FABP5。MDSCs通过ROS或精氨酸酶I显著抑制CD8+ T细胞的增殖，并将CD4+ T细胞极化为Th2，以TGF-β依赖性方式诱导Treg细胞形成。此外，MDSC通过抑制穿孔素、颗粒酶B和NKG2D的表达来抑制NK细胞的细胞毒性。

2. RSA和适应性免疫

适应性免疫是指免疫系统识别和响应自身和非自身抗原的能力。在正常妊娠中，适应性免疫系统会进行调整，以耐受胎儿作为“半同种异体移植物”。

T细胞占免疫细胞的3-10%，是适应性免疫系统的关键组成部分，对RSA的免疫调节至关重要。根据功能和分泌的细胞因子，CD4+ T细胞分为不同亚型（Tregs和Th1/2/17细胞）。B细胞是一种关键的免疫细胞，主要负责产生抗体和调节免疫反应。

图4. RSA子宫内膜中的T细胞和B细胞

注：GRIM-19，干扰素/维甲酸诱导凋亡相关基因19；ROS，活性氧；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；S1PR1，鞘氨醇1-磷酸受体-1；CTLA-4，细胞毒性T细胞相关抗原4；CaMK4，钙调蛋白依赖性蛋白激酶4；Gal-9，半乳糖凝集素-9；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；Tim-3，T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3

A：胱硫醚-β-合成酶减少导致H2S合成降低，抑制Treg分化。GRIM-19表达降低会增加ROS产生和mTOR表达，增强Th17分化并减少Treg细胞分化。miR-33a、miR-33b和miR-181a显著下调促进S1PR1表达并降低TIGIT蛋白表达，抑制Treg分化。miR-155表达降低会损害Treg扩增并降低CTLA-4表达。CaMK4水平升高通过AKT/mTOR信号通路促进Th17细胞扩增。Gal-9表达下调促进Th1细胞分化和IFN-γ、IL-2和TNF-α分泌，介导胎儿排斥反应并抑制滋养层生长和分化。PD-1和Tim-3降低会损害Th2分化。

B：在RSA患者的子宫内膜中，B细胞分化时，记忆B细胞和产生IL-10的Breg细胞显著减少。浆细胞数量显著增加，可能产生攻击自身组织（包括胎盘组织）的自身抗体。

参考文献

Guan D, Sun W, Gao M, Chen Z, Ma X. Immunologic insights in recurrent spontaneous abortion: Molecular mechanisms and therapeutic interventions. Biomed Pharmacother. 2024 Aug;177:117082. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117082. Epub 2024 Jul 6. PMID: 38972152.