一朝被蛇咬，十年怕井绳？Cell论文揭示压力会破坏大脑记忆，导致不必要的恐惧和焦虑

撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

俗话说，一朝被蛇咬，十年怕井绳。压力或创伤会导致人们陷入对过去经历的恐惧之中，并且为了避免自己再次处于同样境地而过度应激和焦虑。这种广泛性恐惧在创伤后应激障碍（PTSD）和广泛性焦虑障碍（GAD）患者中很常见。

值得注意的是，压力被定义为任何对动物的稳态提出挑战和风险的刺激。应激反应与PTSD的发生有关，并诱导记忆退化。因此，理解压力如何破坏记忆形成仍然是一个重要且未解答的问题。

2024年11月15日，加拿大多伦多儿童医院的Sheena Josselyn教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表题为：Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice 的研究论文。

该研究揭示了压力如何破坏记忆的形成并导致记忆泛化，尤其是对恐惧事件的回忆。压力应激使得小鼠大脑杏仁核（amygdala）的神经递质释放发生故障，导致小鼠在无害情况下也会出现焦虑反应，这可能有助于解释为什么压力大的人即使是在安全的环境中也常常感到坐立难安。这些研究结果将为PTSD和焦虑症患者的治疗提供新思路。

记忆在大脑中是有实体的，它们被包装成一组又一组的神经元，称为记忆印迹。当记忆刚形成时，这些记忆印迹是十分活跃的；与之相反，当记忆被破坏时，这些记忆印迹就会消失或者被投射到更广泛的区域。

在这项最新研究中，研究团队团队首先探索了压力是否会破坏记忆的形成，并把重点放在了大脑中一个叫做杏仁核（amygdala）的区域。杏仁核是产生情绪、识别情绪和调节情绪，以及控制学习和记忆的脑部组织，儿童自闭症似乎也与杏仁核有关。

研究团队在小鼠身上进行了一个精心设计的三步实验。首先，他们给成年小鼠注射应激激素皮质酮或在一个小管内限制它们活动30分钟，这两种方法都能提高皮质酮水平，使得它们处于应激状态，从而提高了皮质酮水平。第二步，他们把这些受到压力刺激的小鼠放在一个房间里，播放30秒中等音调的声音（这是一个中性事件）。休息一段时间后，小鼠再次回到房间中，播放30秒的高音调口哨声，最后对足部进行2秒的电击，以模拟可怕的事件。同时，研究团队对未受到压力处理的正常小鼠也进行了相同的实验。

压力应激导致恐惧记忆泛化的实验设计

为了测试小鼠如何存储这些经历的记忆，研究团队将两组小鼠（有压力和无压力）放在一个新环境中并分别播放上述两种音调，同时观察它们的反应。他们发现，无压力小鼠只有在听到高音调口哨声时才会僵直呆住，而有压力的小鼠对这两种声音都做出了呆住的反应，这表明它们无法区分中性和可怕的事件。

接下来，研究团队使用各种技术来观察小鼠的神经活动，他们发现，在记忆形成过程中，没有压力的小鼠在对高音调口哨声和足部电击的反应中形成了小的记忆印记，这些记忆印记只有在暴露于口哨声时才会重新激活。但受到压力的老鼠形成了更大的记忆印记，无论暴露在哪种声音下，这些对可怕事件的记忆都会被重新激活。

外源注射皮质酮导致压力应激并诱导恐惧记忆的泛化

进一步实验揭示了小鼠大脑中产生更大印记的一连串事件。在正常情况下，杏仁核中的特定神经元通过释放被称为γ-氨基丁酸（GABA）的神经递质来阻断神经元活动。这确保了一个小的印记只对应一种负面记忆，这就像是检票口只让持门票的人进入。然而，在压力应激的情况下，兴奋性神经元会向大脑输送一种被称为内源性大麻素的神经递质，这种神经递质会与那些抑制性神经元上的糖皮质激素受体结合，阻止它们释放GABA，从而产生更大的记忆印记。换而言之，检票口发生故障了，所有人无论有没有门票都可以进去。

压力应激通过降低外侧杏仁核的白蛋白阳性(PV+)神经元的活动来诱导恐惧记忆的泛化

不仅如此，研究团队还使用两种药物逆转了压力对记忆形成的影响，其中一种药物米非司酮已被批准用于终止妊娠。这两种药物要么阻断了糖皮质激素受体，要么阻断了内源性大麻素的产生，从而使得压力大的小鼠回忆起记忆的方式和没有压力的小鼠一样。

但研究团队在论文中作出提醒，这些药物的副作用超出了大脑之外，并且只有在记忆形成的时候用药才有效，所以在人类身上的治疗效果可能十分有限。目前，研究团队团队正在尝试探索记忆形成后是否还会被改变，或者是否有其他方法来减轻压力对记忆的影响。

研究模式图

总的来说，这项发表于Cell的研究揭示了压力导致广泛性恐惧的神经机制，为压力应激诱导的记忆改变提供了新见解，可能为创伤后应激障碍（PTSD）和广泛性焦虑障碍（GAD）等压力相关疾病的治疗干预提供潜在方法。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.034