上海
【导读】胃疼的治疗选择有限，且中枢回路的机制在很大程度上仍然不清楚。本研究调查了小鼠由有害性胃扩张（GD）引起的胃疼的中枢回路。
2024年11月13日， 苏州大学第二附属医院Xu GuangYin团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“A vagus nerve dominant tetra-synaptic ascending pathway for gastric pain processing”的研究论文。团队的发现揭示了一种谷氨酸能的四突触NTS-LPB-PVT-PL回路，该回路通过迷走神经传递小鼠的胃伤害性信号。它为胃疼上升通路提供了洞见，并为缓解内脏疼痛提供了潜在的治疗靶点。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54056-w
关于胃疼
01
胃疼是一种高度流行的胃肠症状，其病因复杂。功能性消化不良、胃溃疡、胃癌和胃轻瘫，都与胃中的疼痛感觉有关。胃疼患者进食受损，导致体重减轻和生活质量降低。近年来，内脏疼痛的研究取得了显著进展。然而，胃疼的研究主要集中在周围神经系统，对中枢神经系统机制的研究有限。
因此，团队旨在研究从胃到皮层传递胃疼信号的上升神经回路，以及是否通过迷走神经传入神经。此外，这项研究将丰富胃-脑轴的映射，帮助理解介导胃疼的上升神经回路，并为胃疼的临床管理提供治疗策略。
展示以迷走神经为主的胃疼处理上升途径的工作模型。
NTS中的谷氨酸能神经元，在响应小鼠胃疼行为中扮演着关键角色
02
在GD之后，NTS中激活的c-Fos阳性细胞的增加，主要归因于谷氨酸能神经元，而不是GABA能神经元。对胃施加不同的压力刺激导致钙活动，并触发了NTSGlu中钙荧光的激活。与SDx前状态相比，在暴露于相似的胃压力刺激时，观察到NTSGlu钙活动的显著减少。相反，在T5x之后，NTSGlu钙活动没有显著变化。应用589纳米黄光抑制NTSGlu，导致胃疼敏感性的大幅降低。使用10赫兹频率的473纳米蓝光激活NTSGlu，加剧了胃疼行为。此外，在SDx后同时使用蓝光，胃疼反应显著减少。这些数据表明，NTS谷氨酸能神经元通过迷走神经，在小鼠胃疼行为的感知中扮演着关键角色。
NTSGlu通过迷走神经，调节胃疼行为。
四突触谷氨酸能NTS-LPB-PVT-PL通路，调节小鼠的胃疼行为
03
NTSGlu神经轴突末梢投射到LPB的光遗传激活显著增加了EMG的AUC，而NTSGlu神经元轴突末梢投射到LPB的光遗传沉默显著减少了EMG的AUC。LPBGlu神经轴突末梢投射到PVT的光遗传激活显著增加了EMG的AUC，而NTSGlu神经元轴突末梢投射到LPB的光遗传沉默显著减少了EMG的AUC。PVTGlu神经元轴突末梢投射到PL的激活显著增加了EMG的AUC，而PVTGlu神经元轴突末梢投射到PL的抑制显著减少了EMG的AUC。这些数据表明，NTS-LPB、LPB-PVT和PVT-PL神经回路在调节胃疼中的功能。无论是激活还是抑制NTS-PVT神经通路，它都没有改变EMG的AUC。此外，NTS到PL或LPB到PL都没有直接投射。
NTS-LPB、LPB-PVT和PVT-PL通路，对调节胃疼至关重要。
总结
04
1. 研究确定了胃疼信号传递的完整上升路径，涉及NTS、LPB、PVT和PL。
2. NTS-LPB-PVT-PL谷氨酸能四突触神经回路，对调节胃疼是充分且必要的。该神经回路主要通过迷走神经传入途径，调节胃疼信号的传递。
3. 研究提供了胃-脑轴的洞见，特别是胃疼感知的信号通路，并提供潜在的治疗靶点。
4.迷走神经和PL是内源性内脏疼痛上升途径的两个重要部分，易于操作，可能为临床管理胃疼，提供有效的策略。
参考资料：
1. Enck, P. et al. Functional dyspepsia. Nat. Rev. Dis. Prim. 3, 17081 (2017).
2. Grover, M., Farrugia, G. & Stanghellini, V. Gastroparesis: a turning point in understanding and treatment. Gut 68, 2238–2250 (2019).
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