NEJM丨CheckMate 77T，新辅助免疫还是围术期免疫？

CheckMate816研究证实，对可手术非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行新辅助纳武利尤单抗+化疗的标准治疗可显著改善患者预后。近期3期AEGEAN和KEYNOTE-671试验分别显示以免疫疗法为基础的围手术期治疗方案（包括首先进行新辅助治疗，之后进行手术和辅助治疗）可进一步降低疾病复发风险，该治疗方案还可增强抗肿瘤免疫力，促进消除微转移灶和残留肿瘤细胞，从而改善临床结局。

在2期NADIM Ⅱ试验中，与单纯化疗相比，围手术期纳武利尤单抗治疗也显著改善了ⅢA或ⅢB期可切除NSCLC患者的病理完全缓解率，并大幅改善了无进展生存期和总生存期。因此，研究者开展了3期随机、双盲、国际性CheckMate 77T试验，进一步评估疗效和安全性。今天，我们分享NEJM近期发表的（Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer）研究结果。也为临床上究竟选择新辅助免疫治疗还是围术期免疫治疗带来了更多思考。

研究方法

CheckMate-77T研究：一项随机、双盲、国际多中心3期研究，旨在在ⅡA（＞4cm）~ⅢB期（N2）可手术NSCLC患者中评估新辅助纳武利尤单抗+含铂双药化疗（4周期），序贯手术和辅助纳武利尤单抗治疗（1年，免疫组），对比新辅助安慰剂+化疗，序贯手术和安慰剂辅助治疗（化疗组）的疗效与安全性。纳入患者以1:1随机分配至两组，并根据疾病分期 （Ⅱ期或Ⅲ期） 、肿瘤组织学 （鳞状细胞或非鳞状细胞） 和PD-L1表达水平 （<1%、≥1%或者不可评估或不确定） 进行分层随机化。主要研究终点为无事件生存期（EFS）。次要终点包括病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

2019年11月-2022年4月，461例患者参与随机化，其中纳武利尤单抗组229例，化疗组232例，患者基线特征均衡。纳武利尤单抗组、化疗组分别有228例（99.6%）和230例患者（99.1%）接受了新辅助治疗，完成所有4周期新辅助治疗的患者分别为194例（84.7%）和205例（88.4%）。新辅助治疗之后，两组各有178例患者接受了根治性手术，其中肺叶切除术比例分别为79.8% vs 71.9%，全肺切除术比例分别为9.0% vs 13.5%；R0切除率分别为89.3% vs 90.4%。

纳武利尤单抗组142例患者（62.0%）和化疗组152例患者（65.5%）接受了辅助治疗，两组分别有85例患者（37.1%）和92例患者（39.7%）完成了为期1年的治疗。纳武利尤单抗组23.1%的患者和化疗组37.5%的患者接受了后续抗癌治疗，两组分别有17.5%和31.5%的患者接受了后续全身性治疗。

患者基线特征

疗 效

1.无事件生存期（EFS）：截止数据日期，中位随访25.4个月，纳武利尤单抗组和化疗组的18个月EFS率为70.2% vs 50.0%（HR=0.58，P<0.001），纳武利尤单抗组可降低42%的疾病进展或复发、取消手术或死亡风险。研究者评估的EFS观察到相似的获益（HR=0.56）。亚组分析显示，在不同的PD-L1表达亚组中，NIVO围术期治疗可以改善EFS，但改善的幅度不同，PD-L1＜1%患者的EFS HR为0.73，PD-L1≥1%患者的EFS HR为0.52。

无事件生存期(EFS)

2.病理完全缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR）：纳武利尤单抗组的pCR率较化疗组更优，为25.3% vs 4.7%（OR=6.64），各亚组均可从纳武利尤单抗组中获益。纳武利尤单抗组中有更多患者达到了MPR，MPR率为35.4% vs 12.1%（OR=4.01）。

pCR和MPR

探索性界标分析

2.探索性landmark分析和疾病相关症状恶化时间：在探索性landmark分析中，无论是pCR还是non-pCR患者，纳武利尤单抗组在根治性手术后的EFS均优于化疗组。纳武利尤单抗组患者的疾病相关症状恶化时间更长，中位时间为40.0个月，而化疗组为31.1个月（HR=0.66）。

安全性

纳武利尤单抗组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为32.5%，化疗组为25.2%，最常见的是中性粒细胞计数减少，发生率分别为10.1%和6.5%。两组中因任意级别TRAE导致的停药率为19.3%和7.4%。免疫介导的AE发生率较低，通常为1或2级，最常见的是甲状腺功能减退或甲状腺炎，纳武利尤单抗组和化疗组的发生率分别为11.0%和1.7%。

在接受手术的患者中，纳武利尤单抗组41.0%的患者和化疗组38.8%的患者发生了手术相关AE，两组中均有11.8%的患者发生了3或4级手术相关AE。最常见的是切口疼痛（分别为6.2%和6.7%）、手术疼痛（分别为5.6%和1.7%）和呼吸困难（分别为5.1%和6.2%）。NIVO组的3例患者（1.7%）和化疗组的1例患者（0.6%）发生5级手术相关AE，根据研究者的评估，所有事件均与试验治疗无关。此外，纳武利尤单抗组和化疗组因AE延迟手术的发生率为3.5%和2.2%，因AE导致手术取消的发生率为3.1%和1.7%。

安全性

小 结

1.在CheckMate 77T研究中，对于可手术NSCLC患者，新辅助纳武利尤单抗+化疗-手术-辅助NIVO治疗的模式较新辅助化疗显著延长患者的EFS（HR=0.58，P<0.001），提高pCR率（25.3% vs 4.7%）和MPR率（35.4% vs 12.1%）。此外，与化疗组相比，纳武利尤单抗组导致疾病相关症状恶化的风险更低，两组的手术结果相似，纳武利尤单抗组未见新发安全性信号。

2.多项3期研究结果一致。pCR方面，CheckMate 77T研究中纳武利尤单抗组的pCR率约为化疗组的5倍【（25.3% vs 4.7%，CheckMate 816研究为24.0%）；在3期AEGEAN、KEYNOTE-671和Neotorch研究中，围术期度伐利尤单抗组、帕博利珠单抗组和特瑞普利单抗组的pCR率为17.2%~24.8%（Neotorch研究的数据仅包括可切除Ⅲ期NSCLC患者）】，pCR与EFS获益的关系也在CheckMate 77T研究中得到了证实，并与围术期免疫治疗的其他研究结果相一致。

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