【肖生客X-BioSpace】第三期：专访西湖云谷创始人马丽佳教授

一杯淡淡的冰美式和一杯热拿铁摆在马丽佳教授面前时，她犹豫了一下，选择了热拿铁。“看你平时健身，冰美式更适合你。”和马老师沟通，总有一种如沐春风的感觉，她似乎一直尝试站在对方角度思考问题，这样的感觉非常舒服。

说是采访，其实就是和平时一样，和马老师聊聊天。每次聊天，我都会有一些意外收获，这次马老师是从AI技术开始娓娓道来的。

动脉新医药：马老师，能和我们简单介绍一下您个人的背景和西湖云谷吗？

马丽佳：我其实算半个“码农”出身（马老师抿了一口拿铁，笑着说），是生物信息学PhD。正是在生物信息学的学习和实践中，我意识到对生命的理解是可以被数字化的，这个角度随着生物技术的发展会越来越显而易见。在博士学习期间，我的导师要求我不仅要了解已经被数字化了的数据本身，还要理解实现数字化的过程，不仅要理解为什么数据需要数字化，而且要知道怎么样实现数据数字化。因此，博士后期间，我的研究方向拓展到了功能基因组学。在那四年里，我参加过NIH组织的多中心大型功能基因组学项目，建立新方法将许多生物学过程用测序数据描述出来，这为后续我的研究和创业，打下了非常坚实的基础。

杭州是数字化的高地之一，西湖大学又是生命科学领域的高地之一，之所以选择在西湖大学，除了看重西湖大学极具创新精神的风气外，也看中了数字化和生命科学交叉学科在这里的巨大前景。

西湖云谷是一家非常有意思的公司，我们把自己定位为一家小而美的平台型公司，利用自己在AI和基因细胞治疗交叉界面上的技术优势去建立产品优势。譬如利用自产的大规模数据和AI建模，针对AAV衣壳蛋白进行工程化改造，然后把改造的衣壳应用在不同创新药开发场景当中。

动脉新医药：衣壳蛋白的工程化改造，这个非常有意思，据我们了解一些大型企业和Biotech公司也在做这些事情，西湖云谷有哪些方面的优势呢？

马丽佳：在谈优势之前，我想先聊聊为什么要做衣壳改造和怎么做更高效，这也是我在博士学习期间被不断强化的。

动脉新医药：（趁马老师喝一口咖啡的时间）这种Why-What-How的思维方式，在很多大外企中是必须的。

马丽佳：是的，“码农”的逻辑性必须强，而逻辑性也是科研和创业成功的必备要求。我们都知道基因治疗的三个关键要素是Delivery-Delivery-Delivery（递送-递送-递送），好的基因片段或者基因编辑器，如果不能准确递送到体内的相应靶点，都是徒劳的。咱们都在今年CSGCT的现场，当时Mark Kay的报告中一直在反复说这一点，包括我今年5月份去ASGCT给talks也一样，是这么多年来行业的共识。我们都知道递送的重要性，这就回答了Why的问题，那么什么样的递送是好的递送，怎么样实现好的递送呢？这里AI可以帮很大忙。

我们通过产出大量的数据，训练AI来协助我们回答What的问题。一般认为，AAV衣壳蛋白的发现主要有以下几个途径：

● 自然发现：即在自然届寻找天然的存在的AAV；

● 理性设计：即根据domain knowledge对衣壳蛋白进行基因工程改造；

● 定向进化：即通过压力筛选富集具有组织靶向性的AAV变体，例如利用随机突变（如error-prone PCR、DNA shuffling）产生突变体文库用于筛选；

● 计算机辅助设计：即通过计算机模拟突变体的蛋白二级、三级结构来寻找新型AAV变体。

但是这里有个问题，就是需要探索的序列空间极其大。以AAV2 CAP基因为例，全部735个氨基酸都有可能成为改造的对象。我们假定只需要选取10个氨基酸进行改造，在不考虑插入删除的情况下，就有将约20的十次方，也就是十万亿种可能性（2的十次方是1024，然后后面加十个零），这个可不是目前的实验能力能测试得完的，一定要借助AI技术来提高效率。简单来说，我们要借助AI技术有效地进行优先级判断，让理性设计在AI的指导下变得更加“聪明”。相似的药物设计思路已经在小分子制药领域被实践多年。

而CGT和小分子又有些区别。我们知道CGT药物的核心组件都是序列组成的，不管是核酸序列还是氨基酸序列（编者注：CAR-T疗法的CAR序列设计，基因治疗中替代基因的设计等）。而序列和计算机的二进制编码又很类似。二进制用0和1编码一切，CGT的核心组件用AGCT四种碱基的排列组合编码一切。又恰好，能读出AGCT碱基的测序技术是目前整个生物医学领域中最适合来低成本、高通量来产生高质量可靠数据的技术。有了数据基础，AI技术在CGT领域中才有可为，而且大有可为。

动脉新医药：如您所说，递送技术确实是CGT乃至几乎所有创新药的重中之重。您是怎么样评价目前比较流行的几大递送系统呢？

马丽佳：谈不上评价其它的递送系统，因为我也没有针对其它递送系统做过深入研究，只是在阅读论文中会涉及一些。我们知道目前比较常见的递送系统包括AAV，慢病毒，LNP和VLP。而AAV相比较其它递送系统，应该说相对是成熟的，目前已经有八款AAV作为递送系统的产品被FDA批准上市，包括眼科局部给药和静脉全身给药的产品，AAV的安全性和有效性得到了充分验证。而LNP递送目前的临床数据主要来自于疫苗，静脉注射的长期安全性、非肝靶向是否可行，都尚需研究。慢病毒的安全性，可能在行业中也存在一定的争论，虽然我认为，目前的安全性事件与分子设计有很大关系，但是从原理上来讲，非定点基因组插入确实存在一些隐患，需要更多数据来验证。因此，我认为AAV是一种相对成熟，而且有改造和创新空间的递送技术。

当然，我们也看到了目前AAV递送技术的一个局限性，就是目前已商业化的产品针对的适应症都是罕见病，这给AAV基因治疗药物的市场规模带来了一些挑战。如果AAV可以作为载体，作为大病种的解决方案，不仅非常有利于AAV产业的发展，也可以让更多患者受益。

动脉新医药：那您觉得AAV递送技术可能适合于哪些大的适应症呢？

马丽佳：我先分享一个数据，通过工程化改造AAV递送载体，我们在CAR序列体内递送上实现了技术突破，能将5-15%的T细胞转化为CAR-T细胞并实现对B细胞的杀伤。成功展示了基于AAV载体创新的体内CAR-T技术在治疗自身免疫性疾病和治疗B细胞肿瘤中的激动人心的前景，同时这组数据可能也会为in-vivo CAR-T技术的突破带来一些新的思路和帮助。再譬如，利用同样的技术平台，我们目前找到了透过血脑屏障能力远远优于野生型AAV的变体，根据我们手上的非人灵长类有效性和安全性数据判断，除了用于治疗脊肌萎缩症、舞蹈症等罕见病，再往前一步就会踏入治疗包括AD、PD等CNS大病种的星辰大海。

当然，AAV在CMC方面，随着近三十年的大量实验，已经非常成熟。慢病毒传统采用的是贴壁工艺，其放大性一直是个挑战，而近期有一些采用悬浮工艺的技术，表达量始终在1e+8 vg/mL这样的水平，我了解到国内外的一些数据，AAV已经可以达到2e+12 vg/mL的上游表达量和60%的下游纯化效率。这样比较下来，在有效性数据得到确证和安全性得以保证的前提下，可以大大提升药物的可及性。

我一直坚信真正的创新技术会得到学术界和工业界的双重认可。生命科学中的有些学科，譬如我所在的基因组医学领域，技术突破与落地转化之间的距离正在快速缩小。我们也非常期待我们的数据和正在进行同行评议的研究成果可以尽快和大家见面。同时，也非常期待基因细胞治疗公司，尤其是在CAR-T领域和CNS领域布局的企业，和我们多多交流互动，探索合作的机会。

动脉新医药：我们知道很多大型MNC都在做衣壳筛选和改造或者定向进化的工作，我特别好奇西湖云谷有多大的一个团队，来做这件事情呢？

马丽佳：其实西湖云谷人员规模很compact，我们只有三个核心团队，早期研发团队或者叫生物团队，AI团队和一个非常小的CMC团队，一共只有不到三十个人。我特别自豪的一点是，我们几个团队之间的沟通是无缝链接的。

动脉新医药：这是因为您在其中起到非常好的润滑剂的作用吗？

马丽佳：最开始阶段，肯定需要我来进行“翻译”工作，因为IT人不熟悉生物，生物人不熟悉IT，科研团队不理解CMC，CMC人不理解科研。好在我在IT和生物学方向都比较熟悉，同时也在前行中不断学习CMC的有关知识，因此我特别理解不同团队的语言是不一样的，而语言不一样只是因为看待事情的角度和要达成的目标或者对目标的认知有一定偏差。因此最开始阶段，我花了一些时间，让团队之间彼此理解，相互学习。让我特别欣慰的是，一段时间之后，我发现团队之间的沟通和对接已经非常顺畅，而我则把更多精力放在科学和技术的创新上面。西湖云谷想做的创新，和我们认为我们可以做的创新，一定要符合三个标准，一是临床医生和患者要说好，二是支付方要说好，三是CMC具备可行性，因此我们虽然有很多创新的点子（idea），但是如果发现这个idea不能落地，我们不会轻易冒进。因此，西湖云谷团队和我本人还是非常理性的，我们一直以来坚持的都是，把科学基础打牢，然后找到正确的应用场景。如刚刚所谈到的例子，用AAV做in-vivo CAR-T，就是一个我们认为很有前景的创新点。

当然西湖云谷还有一位小“监工”（此时马老师脸上浮出了更多温情），我大儿子经常不经意间冒出一些奇妙的想法，然后和我讨论。他从小就是在实验室长大，无论是我在美国做博士后阶段还是回国之后，他非常喜欢和我一起泡在实验室，然后更喜欢刨根问底地问“为什么”，我不知道他是受到我的影响更多，还是我们之间相互影响，我在进行一些科学论证或者看到一些数据的时候，首先也是问自己很多为什么，直到找到问题的根本原因后，才会下结论。这一点，我觉得也是督促我们把科学基础打牢的原因之一吧（大笑）。

各自面前的一杯咖啡已经见底，我们的聊天也步入了尾声。当动脉新医药关上录音笔，忽然又想起了一个问题。

动脉新医药：马老师，西湖云谷，您对它未来的定位是什么？希望从零开始来做药，直到产品的商业化吗？

马丽佳：（面对动脉新医药不经意的问题，马老师依然是自然流露）我们定位非常清晰，我知道我们擅长什么，我们擅长的是从科学发现和源头技术中，识别出最有落地可能性的前沿技术，作出先市场半步到一步的产品。所以我们主张让擅长的人做擅长的事情，譬如工艺和申报，我们都交给靠谱的合作方。因此西湖云谷秉持非常开放的合作态度，我们做好源头创新，把产品做到一定阶段后，一定是寻求行业的合作。我们相信，只有合作，只有大家发挥自己的专长，才能把CGT和创新药这样一件非常复杂的事情做好。

一个多小时就这么快地过去了，动脉新医药大有意犹未尽的感觉。我们和马老师约定，待西湖云谷更多创新技术的数据披露后，我们还希望和马老师进行更深入的沟通和探讨。我们深谙，物理学从实验科学走向理论科学，然后进入产业化从而改变世界，走过了几个世纪的时间，而生物学从科学发现可以进入产业界，则要快得多，尤其是有了生成式AI的赋能后，这个进程将会被进一步加快。我们共同期待更多得到充分科学验证的生物技术可以尽快进入到产业界，从而造福人类，造福这个世界。

西湖云谷智药致力于用人工智能赋能基因治疗创新技术与产品开发。

公司积极投入兼具技术领先性和产业可实现性的研发创新，促进人工智能技术在生物医药垂直领域的技术落地与商业落地。目前，公司已进化生成靶向中枢神经系统、肌肉、T细胞等非干靶向性的AAV递送载体、开发出具有自主知识产权的基因编辑工具、探索新靶点，为罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等开发安全、高效、可及的基因治疗创新疗法。云谷智药始终秉承开放心态，热忱欢迎同行公司、投资人来函探讨对外授权、合作开发、股权投资等。

专栏作者：肖博

在大外企沉浮了二十来年的战士；

有品味、有趣味、有药味的热心人；

学过化学、生物学、金融学、心理学，战略和MBA学位的杂家；

提出“不用卷，行更远”，期待创新药行业长期可持续发展的媒体人；

本职工作是一家PDMO公司的BD负责人。

希望用不一样的角度发掘本质，希望用幽默拉开和困难的距离。

*封面来源：pexels

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