糖尿病和高同型半胱氨酸血症之间的协同作用：预测和预防心血管不良反应的新见解

研究背景与目的：

糖尿病是心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）中重要致病因素，具有复杂的致病机制。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinaemia, HHcy）作为心血管疾病的独立危险因素，其患病率在中国地区逐渐增加。有研究报道糖尿病患者中同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）水平较高。Hcy与高血糖可能共同作用于血管内皮细胞进而促进CVD进展。另外，Hcy也会加剧糖尿病患者的胰岛素抵抗。因此，为探究HHcy和糖尿病对CVD的协同作用，作者基于前瞻性队列数据进行了一项纵向研究，以分析糖尿病和Hcy水平对CVD发病率和CVD风险重分类能力的联合影响。

方法：

数据收集自2010年至2019年纳入的无症状泛血管异常社区人群研究（The Asymptomatic Polyvascular Abnomalities Community population, APAC），为开滦研究的子研究（见图1）。在排除患有癌症、缺失Hcy值、失访和缺失空腹血糖的受试者后，共纳入5278名受试者。采用酶联免疫吸附法测定血清同型半胱氨酸（Hcy）水平。参与者根据其Hcy水平和糖尿病状态分为四组：非糖尿病/非HHcy、非糖尿病/HHcy、糖尿病/非HHcy和糖尿病/HHcy。复合终点包括首次卒中、心肌梗死（MI）或全因死亡率的发生。主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event, MACE）包括卒中和/MI。进行Cox回归分析评估糖尿病和HHcy与CVD事件的相关性。

结果：

1.基线结果

受试者平均年龄55.1±11.8岁，男性占60.0%。基线结果提示无论糖尿病状态如何，Hcy水平较低的受试者更年轻，不吸烟，不饮酒，eGFR水平较低，腰围较小。在Hcy水平较高的受试者中，高血压和高脂血症占比较高。

2.终点事件发生情况

对受试者随访9.1年，观察到618例终点事件，包括202例卒中（3.8%）、52例MI（0.99%）、252例MACE（4.8%）、406例全因死亡（7.7%）和618例复合终点（11.7%）。分组累积发病率见下图。

3. 生存曲线分析结果

Kaplan-Meier分析显示，与非糖尿病/非HHcy组相比，糖尿病/HHcy组的累积风险显著增加（p<0.001）。

多因素回归分析校正年龄、性别、体重指数、运动、文化程度、吸烟、饮酒、腰围、肾小球滤过率、C反应蛋白、高血压、血脂异常和二甲双胍使用后，与非糖尿病/非HHcy组受试者相比，糖尿病/HHcy组卒中、MI、MACE、全因死亡和复合终点的HR（95% CI）分别为1.85（1.12-3.04）、1.33（0.42-4.23）、1.78（1.13-2.80）、2.24（1.56-3.23）、1.97 (1.47-2.65)。同时也发现HHcy和糖尿病在所有心血管事件中的统计学相互作用（卒中、MI、MACE、全因死亡和复合终点分别为P=0.002、0.027、0.044、0.467和0.517）。

4. 性别、年龄交互作用

作者发现年龄（<60岁或≥60岁）显著改变了协同HHcy和糖尿病与卒中的相关性（P interaction=0.016）。与非糖尿病/非HHcy组相比，60岁以下受试者中非糖尿病/HHcy组、糖尿病/非HHcy组和糖尿病/HHcy组卒中的HRs（95% CI）分别为1.54（0.95-2.51）、3.20（1.69-6.05）和2.88（1.38-6.04）。然而，在60岁或以上的人群中没有发现HHcy和糖尿病与卒中的显著相关性。

结论：

一项针对中国北方成年人的前瞻性全国性队列研究结果强调了糖尿病和Hcy水平对CVD事件的协同影响。作者建议联合评估糖尿病和Hcy，以对患者进行精准CVD风险分层及一级预防。

心语点评：

作者通过Hcy和血糖对内皮损害、胰岛素抵抗的CVD致病机制为切入点，分析中国北方人群中Hcy和糖尿病与CVD事件的关系，提出糖尿病与Hcy在CVD进展中的联合作用，且在亚组卒中终点分析中发现存在年龄交互作用。该文章利用中国北方相对较大样本量，采用基于人口的设计。9.1年的延长随访期增强了研究结果的可靠性。多种心血管传统危险因素的联合作用分析为心血管风险管理、预防和分层提供了有价值的见解，也为心血管护理的个性化治疗提供理论支持依据。该分析可以在其他人群中，如中国南方社区队列/欧洲人群等继续研究。另外，在已知影响Hcy代谢的因素中还有叶酸、维生素B6和维生素B12，可以进一步探索HHcy和叶酸或维生素B12浓度与CVD的关系。

参考文献：

Fan X, Liu Y, Chen X, et al. Synergies between diabetes and hyperhomocysteinaemia: New insights to predict and prevent adverse cardiovascular effects. Diabetes Obes Metab. 2024;26(12):5776-5785.

审校：耿新宁 ┆编辑：胡欣妍┆来源：北一心语

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