世糖日：重识“最熟悉的陌生人”——GCG

*仅供医学专业人士阅读参考

调节血糖，燃脂护肝，都是你不知道的GCG故事……

作为全球推进最快的胰高血糖素（GCG）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂，玛仕度肽已展现出优异的减重（减重幅度最高达21%）和降糖疗效[降低糖化血红蛋白（HbA1c）高达2.15%][1]。

本届中华医学会糖尿病学分会（CDS 2024）上，由郭立新教授和杨文英教授牵头的DREAMS-2研究将进行口头报告，研究通过与度拉糖肽的头对头比较，进一步夯实了玛仕度肽的降糖优势，受到了临床专家们的广泛关注。

在GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽的减重降糖多重优势之下，我们不禁好奇，

GCG到底是一个怎样的靶点？

我真的认识这位“最熟悉的陌生人吗”？

从拮抗剂到激动剂，GCG有着怎样的传奇研发故事？

在第18个世界糖尿病日里，让我们跟随杨文英教授的步伐，一同探索GCG的百年历史与研发故事，揭开这位“最熟悉的陌生人”的神秘面纱！

杨文英教授：GCG是一个古老的激素，与胰岛素同年发现，距今已有超过100年的历史[2]。自1922年GCG首次被发现以来，诸多科学家钻研其中，其中一个关键里程碑事件是人们发现了GCG的生理作用以及在2型糖尿病中的生理病理作用，这一概念导致了如今针对GCG靶点的不同策略的设计，开启了基于GCG单靶点及多靶点药物在糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的探索[2]。不过，关于GCG的分泌和调控仍存在许多未知领域，等待人们进一步研究、开发和应用，一定程度上GCG就像我们体内“最熟悉的陌生人”。

GCG的历史

杨文英教授：具体而言，GCG是由胰岛α细胞分泌的一种由29个氨基酸组成的肽，GCG受体（GCGR）主要在肝脏表达，在脂肪组织、心脏、肾脏等也有表达[3]。血糖水平、细胞因子和激素均参与调控GCG的分泌，GCG在调控血糖和促进代谢中发挥重要作用。

杨文英教授：GCG在人体内发挥着重要的生理作用，并且受到精细的调控机制控制。GCG可直接作用于肝脏发挥作用，从而调控血糖水平[4-5]，具体而言，其作用过程如下：

• 在机体需要时，促进葡萄糖生成：通过基础研究发现，GCG可通过与肝脏细胞表面的GCGR结合，激活腺苷酸环化酶，导致cAMP水平上升，cAMP的增加会激活蛋白激酶A（PKA），进而磷酸化并激活糖原磷酸化酶，促进糖原分解成葡萄糖释放到血液中。同时，GCG还促进肝脏中的糖异生过程，即从非糖前体（如氨基酸和乳酸）生成葡萄糖，这一过程涉及到多个酶的激活，包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和丙酮酸羧化酶（PC），它们在糖异生中起到关键作用。通过以上机制，GCG可在机体需要时，起到葡萄糖生成的生理作用。

• 根据机体血糖状态，调节血糖平衡：在低血糖状态下，GCG的分泌增加，以维持血糖稳定，这是低血糖反馈调节机制的一部分[4-5]。然而，在高血糖状态下，GCG的分泌反而会受到抑制，以避免血糖过度升高。1973年的研究中，通过给予受试者胰岛素以诱导低血糖，结果观察到GCG水平显著升高[6]。2003年的研究中，通过创建GCGR敲除小鼠模型，观察到这些小鼠在高血糖状态下的GCG分泌受到抑制[7]。这些研究结果表明，胰高血糖素在维持血糖稳态中发挥着关键作用，通过调节其分泌来应对不同的血糖状态。

杨文英教授：GCG通过直接作用于肝脏，还可发挥降低血浆氨基酸和肝脏脂质的生理作用，具体过程包括：

• 促进氨基酸分解代谢：氨基酸的代谢可能产生氨，氨在肝脏可转化为水溶性尿素，统称为“尿素生成”。GCG并且还通过氨基酸转运蛋白的转录上调来增加氨基酸摄取。GCG这种在肝脏的作用有助于蛋白质通过肝-α细胞轴进行代谢[4-5]。

• 促进肝脏及周身脂肪分解：

1. 在脂肪细胞中，GCG能够促进白色脂肪分解或棕色化，促进棕色脂肪活化，提高产热作用。

2. 在肝脏中，GCG受体激活会磷酸化脂质合成途径中涉及的多种酶，从而直接抑制肝内从头脂肪合成。

3. 此外，GCG还能够激活脂肪酶，促进肝脏脂肪分解； 增强线粒体功能，通过激活InsP3R-I刺激肝线粒体脂肪酸β-氧化，调节脂肪代谢 [4-5] 。

杨文英教授：研究发现，GCG分泌失调发生在多种代谢紊乱中，例如肥胖、2型糖尿病、1型糖尿病和非酒精性脂肪肝。因此，为了更好地了解GCG分泌的调节以及探索其对于治疗疾病的可能性，GCG受体现已作为药物靶点进行研究。

杨文英教授：GCG的药物开发经历了从拮抗剂到激动剂的曲折故事。

在GCG刚被发现的时候，人们对GCG的成药设计主要集中在阻断GCGR以治疗糖尿病。研究表明：虽然GCGR拮抗剂可使T2DM血糖恢复正常，但同时带来了更多更可怕的负面反应，如肝酶升高、肝甘油三酯蓄积和高胰高血糖素血症等，限制了其向GCG拮抗剂的进一步研发[8]。

随着对GCG在促进能量消耗和脂肪分解的关注度的提升，GCG激动剂成为一种有吸引力的肥胖症治疗策略。目前颇具应用潜力的GCG/GLP-1双受体激动剂，已经在临床研究中展现出了卓越的减重、降糖疗效。其可直接和间接作用于多个靶器官，在肥胖等多种代谢疾病的治疗中发挥作用。

杨文英教授：GCG/GLP-1双受体激动剂通过同时激活两个靶点，协同作用发挥调节血糖稳态，保护β细胞功能，促进能量消耗和脂肪分解等重要作用，具体的作用机制包括[9-10]：

• 作用于肝脏，减少脂肪合成，促进糖原分解、糖异生，提高肝细胞存活率，降低糖酵解，降低糖原生成。

• 作用于大脑，提高饱腹感，减少食物摄入。

• 作用于白色脂肪，促进产热作用，促进脂肪分解；作用于棕色脂肪，促进产热作用。

• 作用于胃肠道，减缓蠕动，延缓胃排空。

• 作用于肾脏，提高肾小球滤过率和水钠吸收。

• 改善胰岛β细胞功能，改善胰岛素抵抗。

杨文英教授：玛仕度肽是全球研发进度最快的GCG/GLP-1双受体激动剂，其有望明年在华上市，获批减重和降糖双重适应症。我牵头了玛仕度肽与度拉糖肽的比较研究，结果显示，在口服降糖药物血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，玛仕度肽4mg组和6mg组治疗28周后，降糖的疗效显著且优于GLP-1单受体激动剂度拉糖肽1.5mg组。

玛仕度肽通过结构优化，氨基酸序列调整，来延长药物半衰期，同时调整GLP-1与GCG受体的激活比例，使得玛仕度肽展现出卓越的降糖、减重疗效。基于众多优异的临床研究数据，玛仕度肽备受各界瞩目，期待其未来成为临床强有力的新选择，为更多患者带来健康福祉。

专家简介

杨文英 教授

• 主任医师、教授、博士生导师

• 现任亚洲糖尿病学会（AASD）副主席

• 曾任：中日友好医院内分泌代谢病中心主任、大内科主任、大内科教研室主任、医院学术委员会主任

• 曾任中华医学会糖尿病分会主任委员，荣誉主任委员

• 曾任《中华糖尿病杂志》创刊主编，现任荣誉主编

• 2012获得北京市科技进步一等奖,中华医学会科技进步二等奖

• 2012年度全国卫生系统先进个人，巾帼英雄等称号

• 2013年获亚洲糖尿病学会（AASD）首届糖尿病流行病学奖

• 2015年中华医学会糖尿病分会科学贡献奖

• 2015年获中国医师协会-医师报 医学贡献专家

• 2017年获首届国之名医-卓越建树奖

• 近几年已发表在国内、外核心期刊论文470余篇，如：NEJM，The Lancet diabetes& endocrinology，BMJ，Circulation，European Heart of Journal， Diabetes Care等

参考文献：

[1]GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist MazdutideImproves Markers of Metabolic Function in Adults With Overweight or Obesity.

[2]Scheen A J, Lefèbvre P J. Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2023, 11(2): 129-138.

[3]Al-Massadi, et al. Glucagon Control on Food Intake and Energy Balance. Int J Mol Sci, 2019. 20(16).

[4]Habegger KM, et al. Nat Rev Endocrlnol. 2010;6(12):689-697.

[5]Del Pralos, Gallwlz B, Holst JJ, Meler JJ. The incretin/glucagon system as a target for pharmacotherapy of obesity. Obes Rev. 2022;23(2):e13372.

[6] Gerich, J. E., et al. (1973).

[7] Gelling, R. W., et al. (2003).

[8] Cappozi ME, et al. Cell Metab. 2022 Nov 1;34(11):1654-1674.

[9] Pocai A. Action and therapeutic potential of oxyntomodulin. Mol Metab. 2014;3（3）:241-251.

[10] Habegger, Kirk M et al. Nature reviews. Endocrinology vol. 6,12 (2010): 689-97.

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