FDA加速批准基因疗法KEBILIDI用于治疗AADC缺乏症

据PTC Therapeutics,Inc.于美国时间11月13日宣布，美国食品药物监督管理局(FDA)加速批准其基因疗法KEBILIDI(eladocagene exuparvovec-tneq)，用于治疗儿童和成人的AADC缺乏症，包括疾病严重程度的所有范围。这是美国批准的首个直接作用于大脑的基因疗法。该基因疗法已在欧盟、英国和以色列获得批准，名为Upstaza。

同时，FDA还批准了SmartFlow神经套管，用于通过立体定向手术一次性治疗向壳核内给药方式施用该基因疗法。这也是FDA首次批准一种用于将基因疗法直接输送到大脑内目标区域的设备。

AADC缺乏症，即芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症，是一种致命的罕见遗传性疾病，通常会导致严重残疾，并在出生后的头几个月遭受痛苦，患者无法合成对运动功能至关重要的神经递质——多巴胺，导致肌肉张力下降，运动障碍和自主神经系统紊乱。AADC缺乏症儿童的痛苦可能会因眼动危象而加剧。眼动危象类似癫痫发作，其特征是凝视不动、肌张力障碍和伤心过度。

到目前为止，美国尚未批准任何治疗这种疾病的药物，医生通常使用多种药物治疗患者，包括激活大脑多巴胺受体的药物。

KEBILIDI是一种基于重组腺相关病毒血清型2(rAAV2)的基因疗法，旨在提供编码AADC酶的DDC基因副本。KEBILIDI的壳核内输注会导致AADC酶表达，随后在壳核中产生多巴胺。

KEBILIDI的疗效在一项开放标签单组研究中得到评估（研究1；NCT04903288）。该研究招募了经基因证实患有通过神经影像学评估颅骨已经成熟的严重AADC缺陷患者。主要疗效结果测量指标是第48周评估的粗动作重要事件实现，并使用Peabody发育动作量表第二版(PDMS-2)进行评估。

接受KEBILIDI治疗的患者与外部未经治疗的自然史队列进行了比较，该队列由43名患有严重AADC缺陷且在2岁后至少进行了一次动作重要事件评估的儿科患者组成。

共有13名患者在一次立体定向神经外科手术中接受了1.8×10¹¹vg的KEBILIDI单次总剂量，分四次输注到壳核内。13名患者中有12名患有严重的AADC缺陷表型，定义为在起始时未达到动作重要事件，对标准治疗没有临床缓解。剩下的1名患者患有严重疾病表型的“变异型”，能够在帮助下坐下，但无法控制头部。

在研究1中接受治疗的13名患者中，有12名在第48周时评估了粗动作重要事件的实现情况（1名患者在第48周之前退出研究）。

12名接受治疗的患者中有8名(67%)在第48周实现了新的粗动作重要事件：3名患者实现了完全头部控制，2名患者实现了在有或无帮助的情况下坐立，2名患者实现了倒退行走，具有“变异型”严重表型的患者能够独立坐立。

在第48周实现倒退行走的2名患者在2岁前接受治疗。在第48周不能达到新的粗动作重要事件的4名患者在2.8至10.8岁之间接受治疗。相比之下，43名未经治疗的严重表型患者在最后一次评估时均未记录到动作重要事件实现，平均年龄为7.2岁（范围为2至19岁）。

试验中最常见的不良反应（发生率≥15%）是运动障碍、发热、低血压、贫血、唾液分泌过多、低钾血症、低磷血症、失眠、低镁血症和手术并发症。

参考来源：‘PTC Therapeutics Announces FDA Approval of AADC Deficiency Gene Therapy’，新闻稿。PTC Therapeutics, Inc.；2024年11月13日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。