化学修饰mRNA：MIT发现细菌抗病毒的防御机制

单细胞的细菌和人类及其他复杂的多细胞生物一样，也会感染病毒并抵御病毒入侵。细菌病毒通常由一种叫噬菌体的病毒引发，这种病毒是地球上最普遍的生物之一。噬菌体和细菌之间不断进行着攻防战——病毒试图突破细菌的防线，而细菌则争分夺秒地寻找新的保护方式。

这些抗噬菌体的防御系统被精心控制，始终保持在待命状态，随时准备出击。

MIT 生物系的 Laub 实验室在Nature杂志上发表的一项最新开放访问研究中，详细描述了一种细菌的抗噬菌体防御系统——CmdTAC。CmdTAC 通过改变用于生产蛋白质的单链遗传代码（mRNA），来阻止病毒感染。

这种防御系统在噬菌体病毒已成功控制宿主机器来为其服务的阶段检测到感染的存在。面对灭顶之灾，细菌启动防御系统，停止蛋白质的生成，从而中止感染——但自身也因此牺牲。

“当细菌群体存在时，它们就像一个彼此不相连的多细胞生物。一个细胞自我牺牲来拯救其他相同的细胞，是一种进化上的优势策略。”研究的共同作者、博士后 Christopher Vassallo 表示，“可以说，这就像自我牺牲：一个细胞死亡来保护其他细胞。”

负责修饰 mRNA 的酶叫做 ADP- 核糖转移酶。研究人员已经描述了数百种此类酶——虽然有少数靶向 DNA 或 RNA，但大多数是作用于蛋白质的，而这是首次在细胞内看到这些酶靶向 mRNA。

扩展对抗噬菌体防御的理解

共同第一作者、研究生 Christopher Doering 指出，直到最近十年左右，研究人员才开始意识到抗噬菌体防御系统的多样性和复杂性。比如，广泛应用于医学和农业的 CRISPR 基因编辑技术，其起源就是对细菌 CRISPR-Cas9 抗噬菌体防御系统的研究。

CmdTAC 是广泛存在的一种抗噬菌体防御机制——毒素-抗毒素系统（TA 系统）的一个子集。TA 系统即是由一种能杀死或改变细胞进程的毒素和一种与之关联的抗毒素共同构成。

虽然可以辨别这些 TA 系统——如果只表达毒素，细胞就会死亡或生长受到抑制；若同时表达毒素和抗毒素，毒素则被中和——但要弄清激活这些系统的前因后果需要大量的研究。然而，近年来，许多 TA 系统已被证明可以用作抗噬菌体防御。

要理解病毒防御系统，必须回答两个问题：细菌如何检测到感染？它们又是如何应对的？

检测感染

CmdTAC 是一个具有额外元素的 TA 系统，三种成分通常处于稳定复合体中：毒性 CmdT、抗毒素 CmdA，以及一种称为伴侣蛋白的成分CmdC。

当噬菌体的保护性衣壳蛋白存在时，CmdC 与 CmdT 和 CmdA 分离，并与噬菌体衣壳蛋白结合。研究中提出的模型表明，伴侣蛋白 CmdC 是系统中的感应器，负责识别感染发生。像衣壳这种保护噬菌体基因组的结构蛋白常常是触发因素，因为它们丰富且对噬菌体至关重要。

CmdC 的分离暴露了中和性抗毒素 CmdA，使之被降解，从而释放出毒素 CmdT 来执行致命任务。

毒素的释放

研究人员利用计算工具，推测 CmdT 很可能是一种 ADP- 核糖转移酶，因为它与其他同类酶具有相似性。顾名思义，这种酶会将 ADP 核糖转移到其靶标上。

为了确定 CmdT 是否与某些特定序列或位置相互作用，他们测试了一系列短序列的单链 RNA。RNA 包含四种碱基：A、U、G 和 C，证据显示该酶识别 GA 序列。

CmdT 对 mRNA 中 GA 序列的修饰阻止了它们的翻译。停止蛋白质的生成中止了感染，防止噬菌体在宿主之外进一步传播到其他细菌。

“这不仅是一种新的细菌免疫系统，而且相关的酶还执行了前所未见的功能：对 mRNA 的 ADP 核糖化修饰。”Vassallo 说。

尽管论文概述了这种抗噬菌体防御系统的大致原理，但目前尚不清楚 CmdC 如何与衣壳蛋白相互作用，也不清楚 GA 序列的化学修饰如何阻止翻译。

超越细菌的影响

更广泛来看，研究抗噬菌体防御符合 Laub 实验室理解细菌功能和进化的整体目标，但这项成果可能在细菌之外有更广泛的应用。

该研究的资深作者、MIT 的Salvador E. Luria 讲席教授、Howard Hughes 医学研究所的研究员 Michael Laub 表示，ADP- 核糖转移酶在人类细胞等真核生物中也有同源物。虽然这些酶并非 Laub 实验室的研究对象，但已知它们在病毒感染时的表达水平会提高。

“生物在抵御病毒感染时有许多不同的、非常有趣的机制。”Laub 说，“细菌和人类的防御机制之间可能存在某种共通性，这种可能性非常吸引人。”

https://news.mit.edu/2024/killing-messenger-anti-viral-defense-1101