上海
癌症仍是威胁人类健康的主要疾病之一。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等新型治疗手段的不断应用和迭代，肿瘤患者的精准治疗取得了显著进展，部分患者的治疗效果和五年生存率得到明显提升。然而，随着人口老龄化的加剧，全球尤其是我国的肿瘤发病率仍在持续上升，且我国高发肿瘤的早期诊断率总体较低。早期发现是实现癌症治愈和提高患者长期生存率的有效途径，因此亟需开发更为有效的肿瘤早筛和精准诊断工具，以提高早诊率，降低恶性肿瘤的发病率和死亡率。
2024年11月1日，中国医学科学院肿瘤医院吴晨教授、华中科技大学同济医学院公共卫生学院常江教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院郑桐森教授在Cancer Discovery杂志上撰文，题为：Early Cancer Detection Through Comprehensive Mapping of Dynamic Tumorigenesis，提出通过全面绘制肿瘤动态演化图谱，深入了解癌症发生发展的生物学过程，从而识别癌变关键阶段的分子靶点，实现肿瘤的早期发现和精准诊断。
文章指出，肿瘤是由多种细胞类型构成的复杂生态系统，想要全面了解肿瘤的发生过程，必须构建涵盖各类细胞及其亚群动态演化的全景图谱，精准描绘从正常组织到癌前病变再到肿瘤的时-空演化轨迹，细致刻画癌变过程中的组织结构、基因表达调控及细胞间相互作用。这些信息对于揭示驱动癌症发生的关键因素至关重要，有助于鉴别潜在的分子靶点，进而开发更为精准的肿瘤早筛工具和诊断方法。文章进一步指出未来开展这一研究的三个主要方向：
1. 建立高质量的前瞻性队列，获取肿瘤演化过程的关键样本
构建肿瘤发生的全景图谱需要依赖长期随访的高质量前瞻性队列研究，以采集不同阶段的生物样本。理想的前瞻性队列应详细记录健康信息，如人口统计学数据、生活方式、病史等，并结合血液、尿液等样本，涵盖遗传信息、代谢标志物和环境暴露指标。特别重要的是采集癌前病变的组织样本，为研究肿瘤形成前的早期分子和细胞演化提供重要线索。尽管这些样本的采集存在诸多挑战，尤其是需要侵入性手段，但针对食管、胃肠道等癌症的内镜筛查为采集癌前病变样本提供了一定可行性，这些暴露于环境风险因素的肿瘤也为探索基因-环境交互对癌变的驱动作用提供了独特机会。
2. 开展肿瘤演化动态样本的时空多组学研究
单细胞多组学技术的发展使得我们能够以高分辨率对肿瘤发生过程进行细致的分子特征分析，全面了解癌变过程中各细胞亚群的分子状态变化。然而，单细胞技术无法重现细胞或分子的空间位置关系，导致三维空间信息的缺失，无法解析细胞间的空间交互作用。近年来，高分辨率空间多组学技术的兴起将空间信息与多维组学数据结合，使我们能够明确细胞的分子状态及其空间位置信息，从而真正厘清细胞间的交互作用。更重要的是，通过对前瞻性队列中采集的癌变时序样本开展空间多组学研究，可以同步解析肿瘤克隆演化轨迹及其与微环境细胞的交互作用，从而真正绘制出肿瘤发生的多维时空动态演化图谱。
3. 将癌变动态演化图谱转化为临床可用工具
如何将我们绘制的肿瘤演化图谱转化为临床可用的精准早筛和诊断工具，仍是我们面临的重要挑战。人工智能和机器学习技术在整合和分析复杂多组学数据方面展现出巨大潜力，能够识别传统方法无法发现的细胞和分子互作模式，从而找到更多有潜力的分子靶点。此外，这些通过计算获得的发现仍需进一步的分子机制解析，以阐明关键分子如何驱动癌变过程。开展这类肿瘤微环境研究还需进一步优化现有工具，如利用类器官和器官芯片等技术模拟真实的肿瘤微环境，在体外复现肿瘤发生过程。此外，基因编辑和谱系示踪技术的发展也为研究肿瘤演化中的关键驱动因素提供重要帮助。在此基础上，我们要将发现的分子靶点应用于肿瘤早筛，还需进一步针对这些分子开发识别和检测技术，如借助血液中的游离DNA检测、外泌体检测，以及高分辨率的影像学检测等非侵入性方法，这些技术的进步为实现癌症精准的早期筛查提供了更多可行途径。
综上所述，随着肿瘤演化全景图谱的不断完善，更为精准的癌症早筛策略有望纳入常规体检，这让我们能够动态监测个体的细胞和分子状态，为每个人建立“分子档案”，实现癌症的早期发现，最终降低我国癌症的发病率和死亡率。该论文为癌症的早期筛查和精准诊断研究提供了新见解，为进一步完善我国的癌症防治策略提供了新思路。
中国医学科学院肿瘤医院吴晨教授为该论文的通讯作者，华中科技大学同济医学院公共卫生学院常江教授为该论文的第一作者。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0831
制版人：十一
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