【前沿&进展】清华大学程功教授团队与合作者发现新冠病毒适应性突变增强病毒感染性和免疫原性

2024年 11 月 12 日，清华大学程功教授团队与合作者在《柳叶刀》旗下 子刊eBioMedicine杂志发表了题为A substitution at the cytoplasmic tail of the spike protein enhances SARS-CoV-2 infectivity and immunogenicity（刺突蛋白胞质尾区的替换增强新冠病毒的感染性和免疫原性）的研究论文。该研究通过筛查新冠病毒奥密克戎变异株刺突蛋白（Spike）中的高频突变位点，发现Spike蛋白胞质尾区第1263位脯氨酸（P）到亮氨酸（L）的氨基酸变异可以促进更多Spike蛋白的包装，从而提高病毒的感染效率。此外，这一变异显著提升了新冠病毒样颗粒 （ VLP ） mRNA疫苗的免疫原性和保护效果。该发现不仅揭示了新冠病毒传播力增强的机制，还为冠状病毒疫苗的优化提供了重要 理论基础 。

自新冠病毒流行以来，不断出现的变异株对现有疫苗的保护效果产生了显著影响。 2021 年底，奥密克戎变异株因携带大量突变表现出更强的传播力和免疫逃逸特性，迅速在全球范围内传播，导致感染病例激增并对公共卫生构成巨大压力。奥密克戎在自然选择过程中积累了多种有利突变，深入研究这些突变有助于揭示其快速传播的潜在机制，同时也为疫苗研发提供有价值的指导。

本研究对奥密克戎变异株的Spike蛋白氨基酸序列进行了生物信息学分析，并锁定了高频突变位点。通过假病毒系统筛查发现，P1263L突变显著提升了病毒对细胞的入侵能力。随后，研究团队将利用新冠病毒反式互补系统探究P1263L突变在真实病毒感染中的影响。结果表明在不同细胞系和类器官中，P1263L均显著增强了病毒感染性，证实了该突变在促进病毒传播中的作用。P1263L突变位于Spike蛋白胞质尾区的FERM结合基序，该基序为ERM （Ezrin/Radixin/Moesin）蛋白与Spike蛋白的结合区域。机制研究表明，P1263L通过干扰Spike与ERM的结合显著增加了病毒表面的Spike蛋白数量。

基于此特性，研究人员将P1263L突变引入新冠VLP mRNA疫苗，以增加VLP表面的抗原量。实验结果显示，携带P1263L突变的疫苗在免疫小鼠后，显著提高了小鼠淋巴结中生发中心B细胞（GC B）和滤泡辅助性T细胞（Tfh）的比例，并诱导了更高水平的中和抗体。此外，在小鼠攻毒实验中，接种携带P1263L突变疫苗的小鼠肺部病毒载量显著降低，肺组织病变明显缓解，表明P1263L突变可以优化新冠VLP mRNA疫苗的免疫原性和保护效果。进一步研究还发现，将P1263L引入其他β-冠状病毒（如SARS-CoV、MERS-CoV）的VLP mRNA疫苗中也取得了同样的优化效果，显示出该策略在冠状病毒疫苗中的广泛应用潜力（图1）。

图1. P1236L突变增强新冠VLP刺突蛋白密度及疫苗免疫原性

清华大学 基础医学院 程功教授、深圳湾实验室张櫶文副研究员、南方科技大学李亮副研究员、清华大学喻国灿副教授、长春兽医研究所田明尧研究员 为 本研究 论文 的通讯作者。清华大学 基础医学院 博士生李雨晗、深圳湾实验室张櫶文副研究员、深圳湾实验室太万博研究员、长春兽医研究所庄忻雨博士，以及清华大学 基础医学院博士后 施绘程为共同第一作者。清华大学为第一完成单位。该研究获得科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市医学专项、深圳湾实验室科研项目基金、深圳市“三名工程”、西南联合研究生院科技项目、新基石科学基金和腾讯基金科学探索奖的支持。