北京
蛋白质和核酸等生物大分子通过相分离 (phase separation) 在细胞特定区域富集，形成无生物膜包被的生物分子凝聚体 (biomolecular condensate) ，也称无膜细胞器 (membranless organelle, MLO) ，从而实现了细胞内部精细的区室化。生物大分子相分离由分子间复杂的多价相互作用介导，所形成的生物分子凝聚体表现出丰富的动态变化，并且具有类似液体的物理特性，如流动性、表面张力、融合与分裂能力等。相分离理论的引入为深入理解生命活动的分子机制提供了新颖的视角，已成为近年来生物学研究的一个重要领域。
近日，清华大学生命科学学院吝易教授团队在《科学通报》发表了题为“生物大分子相分离领域的研究进展回顾与展望”的评述文章。文章依据领域的研究脉络，从研究历史、理化性质、形成机制、生物学功能等方面综述了生物大分子相分离领域的研究进展，并对未来的研究前景进行了展望 。
文章首先探讨了无膜细胞器的早期研究历程，介绍了随着技术进步，新的无膜细胞器的发现经过； 2009 年， Hyman 等通过对秀丽隐杆线虫 P 颗粒液态性质的研究首次将相分离理论引入生物系统，指出相分离可能是无膜细胞器形成的物理化学基础。接着，文章聚焦于相分离的分子机制，特别是由串联重复结构域 (tandem-repeat domain) 和内在无序区域 (intrinsically disordered region, IDR) 通过多价相互作用介导的相分离，并引申出生物分子凝聚体的理化特性与生物学功能之间的密切关联：一方面，无膜细胞器能够通过相分离招募、富集参与特定生物学过程的功能效应分子及调节分子，实现功能复合物的区域性聚集；另一方面，部分生物大分子相分离形成的凝聚物与其他细胞结构相互作用，形成更大的区域性结构，从而高效调节细胞的重要生物学过程。
图1 生物分子凝聚体研究时间轴
随后，文章重点讨论了生物大分子相分离的生物学功能，强调无膜细胞器在不同细胞环境下功能的多样性和特异性。相分离现象可根据其在细胞环境中的发生场景为三类：普遍存在的相分离、环境诱导的相分离和细胞类型特异性的相分离。其中，普遍存在的相分离现象在几乎所有细胞类型中均有发现，并调控了包括染色质结构、 RNA 转录与代谢、蛋白质翻译与稳态等多种基本的生物学过程。例如，组蛋白的修饰状态可通过相分离影响染色质的压缩与基因表达；超级增强子附近发生的相分离帮助转录因子更高效地调控基因转录； DDX 家族蛋白可通过相分离调控 RNA 的加工与成熟；在蛋白质稳态方面，相分离促进自噬体和蛋白酶体系统的高效作用，协助细胞清除错误折叠的蛋白质，维持细胞稳态。而环境诱导的相分离现象主要发生在细胞响应外部刺激时，细胞通过形成新的生物分子凝聚体应对环境刺激，例如渗透胁迫下细胞通过 WNK1 介导的相分离调控离子通道，帮助细胞恢复体积以维持稳态。这类相分离对生物体适应环境变化、维持稳态具有重要作用。细胞类型特异性相分离则与对应细胞的功能密切相关。例如 ZO1 蛋白的相分离介导了上皮细胞间的紧密连接；而在神经元中，由相分离介导形成的突触后致密区和突触前活性区则参与了突触结构的形成、维持和突出间信号传递的过程。这三类相分离现象一方面展示了生物分子凝聚体结构与功能相适应的特点，另一方面也展示了在不同环境和细胞类型中生物分子凝聚体功能多样性和特异性，进一步揭示了相分离在生物体中不可或缺的作用。
图2 生物分子凝聚体的生物学功能
最后，文章总结了当前生物大分子相分离领域亟待回答的问题，并展望了未来领域在无膜细胞器成分分析、基础理论、生物学功能、疾病关系、药物开发以及新技术应用等方面的研究前景。随着研究的不断深入，对无膜细胞器的探索不仅将推动我们对细胞生物学的理解，也会为新的治疗策略的开发提供思路。
文章链接：
https://doi.org/10.1360/TB-2024-0362
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