韩宝惠教授：他雷替尼带来ROS1阳性NSCLC治疗新选择，肺癌“慢病化”治疗时代正来临

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ROS1阳性晚期NSCLC患者再添新选择。

近年来，随着基因检测技术的发展和普及，非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域越来越多的靶点被发现并成功成药，为无数患者带来了高效、低毒的治疗新选择。对于ROS1阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼于2016年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为了首个针对ROS1融合阳性NSCLC的靶向治疗药物，随后恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼也相继获批上市，丰富了患者的治疗选择。

近期，基于TRUST-I研究的疗效及安全性结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）受理了下一代ROS1-TKI他雷替尼的新药申请（NDA），即用于一线治疗ROS1阳性且先前未接受过ROS1-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期NSCLC，这无疑为我国ROS1阳性患者靶向治疗带来了极具循证医学证据的新选择。上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授在肺癌临床诊疗领域深耕多年，在临床研究与实践方面均积累了极为丰富的经验。值此契机，【医学界】诚邀韩宝惠教授围绕“ROS1阳性晚期NSCLC患者的临床诊疗”进行分享，畅谈学术观点，以期为临床医者带来专业思考。

剖析ROS1阳性NSCLC诊疗现状，仍存在未被满足的治疗需求

ROS1融合突变在NSCLC中的发生率较低，仅占约1%～2%，但鉴于我国庞大的人口基数及众多的肺癌患者，实际携带这一罕见突变的肺癌患者数量仍相当可观。在当前临床实践中，ROS1融合已是晚期NSCLC患者的“必检”基因，准确检测出ROS1融合有助于患者的精准治疗及延长生存时间。韩宝惠教授指出，基于DNA和RNA的二代测序（NGS）均可用于ROS1融合基因检测，但DNA-NGS检测存在漏检风险。将DNA检测与RNA检测相结合，可弥补常规检测方法可能的漏检，有效提高融合基因检出率。

在治疗方面，ALK抑制剂克唑替尼被发现在ROS1阳性晚期NSCLC患者中也有良好的疗效，由此开启了ROS1靶向治疗时代。然而，韩宝惠教授表示，多数接受靶向治疗的患者会因耐药或中枢神经系统（CNS）转移而面临疾病进展的困境。一代ROS1-TKI在颅内疗效方面存在明显局限，且长期使用的不良反应较多。因此，研发更为有效、安全，且脑渗透性更高的新一代ROS1-TKI以满足临床应用的迫切需求，已成为当前ROS1阳性晚期NSCLC临床诊疗的重要任务。

新一代ROS1-TKI展现入脑硬实力，疗效和安全性数据令人鼓舞

他雷替尼是一种高效、具有CNS活性的新一代ROS1-TKI，韩宝惠教授强调，他雷替尼的问世，不仅解决了以往TKI脑渗透性不佳的难题，还降低了CNS不良反应的发生率，有望成为脑转移人群一线治疗的优选。

TRUST-I研究是一项II期、多中心、单臂研究，主要研究终点是根据RECIST 1.1评估的确认客观缓解率（cORR），次要终点包括研究者评估的ORR、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）等。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，TRUST-I研究公布了最新结果：在TKI初治患者中，中位随访2年，他雷替尼的cORR高达91%，中位PFS仍未达到（NR），2年PFS率为71%，颅内ORR为88%，颅内DCR为100%；在TKI经治人群中，中位随访9.7个月，cORR为52%，mPFS为7.6个月，颅内ORR为73%，颅内DCR为93.3%，G2032R耐药突变患者的ORR为67% [1] 。

图1：TRUS-I研究缓解率结果

图2：TRUS-I研究PFS分析结果

在安全性方面，他雷替尼中位暴露时间为12.2个月，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）为谷草氨酸转氨酶升高、腹泻、谷丙氨酸转氨酶升高、呕吐等，大多数TRAEs为1-2级。由于他雷替尼减轻了对TRKB的抑制能力，从而减少了NTRK通路被抑制导致的神经毒性，患者CNS AE发生频率较低，常见的CNS AE有头晕、味觉障碍、头痛等，大多数为1级。

总之，无论是在TKI初治还是既往接受克唑替尼治疗的患者，他雷替尼均展现出了卓越的全身及颅内疗效，同时安全性良好。此外，针对G2032R继发性耐药突变，他雷替尼亦表现出治疗有效性，这进一步突显了该药在克服耐药性中的作用。2024年6月，《Journal of Clinical Oncology》发表了TRUST-I研究全文，这不仅标志着他雷替尼在ROS1阳性晚期NSCLC治疗领域取得了重大突破，也预示着该药物有望为这类患者带来新的治疗希望。

分享ROS1阳性NSCLC全程管理经验，多措并举助力ROS1阳性NSCLC实现“慢病化”

在精准医疗的浪潮中，ROS1-TKI为ROS1阳性晚期NSCLC带来了更优的生存获益，也推动了该类疾病向长期随访、全程管理的方向发展。韩宝惠教授结合丰富的临床经验，提出了ROS1阳性晚期NSCLC全程管理的策略，以助力这部分患者的“慢病化”管理。

首先，要关注疗效评估与药物的安全性。为确保治疗效果，应每2-3个月进行一次肿瘤标志物检测，并定期进行影像学检查，全面评估疾病控制情况，及时发现新发病灶。同时，治疗过程中要密切关注药物不良反应，尤其是可能影响患者生活质量的严重AE，确保及时识别AE并进行处理，以保证治疗的安全性。其次，治疗过程中人文关怀与心理支持不可或缺，在长期治疗过程中，患者不仅面临身体上的挑战，还可能经历心理上的波动，如焦虑和抑郁等。因此，需为患者详细解读药物说明书，提供不良反应的应对策略，并密切关注患者的心理状态，适时提供心理支持和疏导，帮助他们建立积极的治疗态度。最后，要紧跟科研进展，持续深入学习ROS1阳性NSCLC的最新研究进展，及时了解新的治疗方案和药物，从而为患者提供更有效的治疗。

专家简历

韩宝惠

上海市胸科医院

• 二级教授、博士生导师、呼吸内科名誉主任

• 中华肺癌学院执行院长

• CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

• 中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委

• 亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委

• 上海市抗癌协会副理事长（第八届）

• 上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委

• 上海市医师学会呼吸学会副会长

• 上海市领军人才、优秀学科带头人

• 擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究。获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；第四届中国健康产业创新一等奖，中国药学会科学技术一等奖，多次获上海市医学科技奖二三等奖。发表肺癌领域文章300余篇，牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部

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参考文献：

[1] Li W, Xiong A, Yang N, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study[J]. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.

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