Cell Stem Cell丨刘纯/ Joseph Wu团队鉴定出糖酵解激活为应对化疗心脏毒性的可成药靶点

近年来，癌症治疗的重大进展显著延长了癌症患者的生存时间，预计到2040年，美国癌症幸存者人数将达2600万。然而，心血管疾病风险已超越所有单一的致死原因，包括肿瘤复发，成为癌症幸存者的主要健康威胁。阿霉素（doxorubicin） 作为一种广泛应用的化疗药物，在乳腺癌和儿童癌症治疗中尤其常用，但其主要副作用——心脏毒性——严重限制了临床应用。接受阿霉素治疗的癌症患者几乎立即表现出累积剂量依赖的心脏毒性，包括心肌病、心律失常和充血性心力衰竭。当累积剂量达到550 mg/m²时，约26%的患者发生充血性心力衰竭。由于阿霉素心脏毒性机制复杂，目前唯一获FDA批准的心脏保护剂右雷佐生（dexrazoxane） 虽能通过TOP2B蛋白降解来保护心脏，但其有可能减弱阿霉素的抗癌效果并增加继发性癌症风险，限制了广泛临床应用。因而，亟需开发特异性治疗药物以应对阿霉素诱导的心脏毒性（DIC） 。

2024年11月6日，威斯康星医学院的刘纯和斯坦福大学的Joseph Wu团队在Cell Stem Cell杂志上发表题为CRISPRi/a screens in human iPSC-cardiomyocytes identify glycolytic activation as a druggable target for doxorubicin-induced cardiotoxicity的文章。研究团队开发了新型药物筛选平台，将CRISPRi/a筛选与“可成药基因组”单导向RNA（sgRNA）文库（约2300个基因）相结合，在人诱导多能性干细胞（iPSC）来源的心肌细胞（iCMs）中进行了高通量筛选，以无偏倚方式筛选DIC相关致病基因和潜在治疗靶点。

在初步筛选中，团队鉴定出CA12、HPGDS、SCMH1和ATP4A为iCMs中DIC的因果基因。特别是，通过基因抑制或敲除碳酸酐酶XII （CA12） ，研究发现可保护iCMs免受阿霉素诱导的细胞死亡、肌小节紊乱、钙信号损伤和电生理异常影响，并在不同患者的iPSC细胞系中验证了这一保护作用。进一步研究显示，通过小分子对接筛选得到的CA12抑制剂indisulam能有效减轻DIC。转录组分析表明，CA12抑制阻止了阿霉素诱导的糖酵解激活，从而缓解了iCMs中的异常代谢途径。最终，在DIC小鼠模型中，团队验证了indisulam对心功能具有显著保护作用。

该研究成功利用新型筛选平台发现了多个潜在药物靶点，为DIC靶向药物及其他心脏疾病的新治疗策略开发提供了重要思路。

威斯康星医学院的刘纯助理教授和斯坦福大学心血管研究所的Joseph Wu教授为该论文的共同通讯作者；斯坦福大学的沈梦诚博士为共同第一作者，斯坦福大学的亓磊教授和刘艳霞博士为主要合作者。此外，刘纯助理教授的实验室长期招收心血管方向的访问学者和博士后，致力于开发结合iPSC和CRISPR筛选的新药筛选平台。有兴趣者请投递简历。

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