癌症免疫治疗再添利器！给药物穿上“护甲”，突破蛋白复合物递送壁垒

▎药明康德内容团队编辑

蛋白质复合物是一类重要的活性分子，通过蛋白质-蛋白质相互作用，它们在一系列生理过程中起到关键的调节作用，因此成为极具治疗潜力的候选药物类型。

以白细胞介素-15（IL-15）为例，它可以促进自然杀伤（NK）细胞和免疫T细胞的活性与增殖，在免疫系统中发挥着关键作用。而将IL-15与其受体α（IL-15Rα）结合形成复合物，可以促进IL-15向免疫细胞的反式呈递，更高效、持久地激活抗肿瘤免疫。

不过，要构建稳定的蛋白质复合物并不容易。东京大学生物工程系Horacio Cabral教授与Pengwen Chen博士介绍道：“蛋白质复合物的高级结构主要由非共价的相互作用维持，在复杂的生理环境下可能并不稳定。因此，我们希望开发一种可靠且普适的平台化技术，实现蛋白质复合物稳定且可控的体内递送，以提高蛋白质复合物的成药潜力。”

在一项近期发表于Journal of the American Chemical Society的研究中，Horacio Cabral教授领导的团队提出了全新的解决方案。研究团队设计出一款“聚合物斗篷”，可以保护蛋白质复合物的结构稳定性和生理活性，实现体内递送以及肿瘤特异性药物释放，在小鼠模型中展现出高效、安全的抗肿瘤作用。Cabral教授与川崎市产业振兴机构的Kazunori Kataoka教授为论文共同通讯作者，Pengwen Chen博士为第一作者。

目前，为了实现稳定的蛋白质复合物递送，主流策略是基于蛋白质工程技术构建融合蛋白。研究团队表示，为了实现特定的性质和功能，传统的蛋白质工程需要复杂的结构设计和生产工艺以实现结构优化；此外，对于不同的蛋白，需要开发特定的工程策略以满足具体的需求，这些因素导致应用成本较高。

为了实现更加经济、普适的蛋白质复合物递送，研究团队决定绕开现有的蛋白质工程策略，在不改变蛋白质结构的情况下提升复合物稳定性，简化设计与生产。

在这项研究中，研究团队展示了创新性方案——给蛋白质复合物披上一件保护性的聚合物斗篷。

研究团队打造的斗篷，实际上是功能化的嵌段共聚物（block copolymer）。嵌段共聚物指的是将至少两种性质不同的聚合物链段连接，由此形成的特殊聚合物。这样的设计可以结合不同聚合物的性质与功能。

基于这一思路，研究团队利用嵌段共聚物同时锚定蛋白质复合物的不同亚基，相当于通过聚合物涂层将蛋白质复合物牢牢地包裹起来，保护了蛋白质复合物的稳定性与生理活性。

▲研究设计示意图（图片来源：参考资料[1]）

在这项研究中，研究团队就以文章开头介绍的IL-15/IL-15Rα复合物（IL-15cx）为例，展示了一款聚合物斗篷——IL-15纳米超激动剂（Nano-SA）的设计方案。

在这个案例中，作者使用了聚乙二醇，以及与部分被羧基二甲基马来酸酐（CDM）修饰的聚赖氨酸，连接成具有生物相容性的嵌段共聚物。其中，在经过修饰的聚赖氨酸中，CDM通过与IL-15和IL-15Rα形成酰胺键，负责锚定IL-15cx；而聚乙二醇则在与IL-15cx结合之后，起到了对复合物的保护作用。

通过这样的设计，聚合物涂层稳定了IL-15和IL-15Rα的蛋白质-蛋白质相互作用，有效地固定了IL-15cx复合物，并将其与周围环境隔开，为IL-15cx在体内的稳定递送奠定了基础。

当然，将蛋白质复合物稳定地递送至肿瘤所在区域是成功的第一步，但此时还有“临门一脚”的问题需要解决，那就是实现药物载荷的肿瘤靶向释放。

为此，研究团队在设计Nano-SA时巧妙地利用了正常环境与肿瘤微环境的pH值差异。Nano-SA可以感知酸性的肿瘤微环境，在pH值小于6.5时，CDM与复合物之间的酰胺键断裂，这时IL-15cx脱去了斗篷，从而实现了肿瘤特异性的释放。

▲Nano-SA设计示意图。在酸性环境中，Nano-SA与IL-15cx的连接断裂，从而实现药物释放。（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队在小鼠模型中检验了Nano-SA的功能。静脉注射后，Nano-SA在血液中稳定循环，将IL-15cx完整地递送至肿瘤部位；而在进入肿瘤部位后，Nano-SA选择性地释放了IL-15cx。由此，Nano-SA显著放大了抗肿瘤免疫信号，同时减少了全身脱靶效应。在小鼠结肠癌模型中，Nano-SA实现了强大的免疫治疗效果，在消除肿瘤的同时，没有引起免疫相关副作用。由此，实验说明了聚合物涂层在稳定蛋白质复合物，从而开发创新疗法方面的潜力。

值得一提的是，基于IL-15复合体的激动剂已经在临床试验中展示出了良好的前景。就在今年4月，FDA批准了IL-15超级激动剂Anktiva与卡介苗联合使用，用于治疗对卡介苗无应答且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者。因此研究团队期待，全新的Nano-SA系统将在后续探索中展现出良好的临床转化潜力。

“我们正在和产业界合作，希望将这一技术推进到临床转化阶段。在未来可能的临床试验中，考虑到Nano-SA在小鼠静脉注射模型中展示的安全性，我们可能会选取转移性肿瘤作为潜在的适应症，以此突出Nano-SA系统在全身性给药方面的优势，” Cabral教授与Pengwen Chen博士展望道，“同时，如我们研究中展示的那样，Nano-SA显示了与免疫检查点抑制剂的协同作用。因此，未来的临床试验中我们也可能会选择采用Nano-SA+免疫检查点抑制剂的组合，以达到最优的治疗效果。”

研究团队指出，除了本研究中展示的IL-15复合体之外，聚合物斗篷系统还可以被应用到其他的蛋白质中，成为普适的平台化方法。此外，该系统还可以在生理条件下保护复合体不受活性分子（如蛋白酶）的降解，并改善其药代动力学性质。总而言之，这项全新的聚合物系统有望成为一种更经济、普适且可控的蛋白质复合物递送新技术。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Pengwen Chen et al., Nanoenabled IL-15 Superagonist via Conditionally Stabilized Protein–Protein Interactions Eradicates Solid Tumors by Precise Immunomodulation. Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c08327

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