噻嗪样是否等同于噻嗪型利尿剂的问题仍未得到解答 评利尿剂比较项目(DCP)研究的二次分析

噻嗪型利尿剂的结构由苯噻二嗪核和磺酰胺基组成，噻嗪样利尿剂，化学结构中含磺酰胺基。氯噻酮，一种噻嗪样利尿剂，它于 1960 年首次获得美国FDA批准。1977 年获得 FDA 批准的氢氯噻嗪目前在治疗高血压方面比氯噻酮更常用。关于噻嗪样是否等同于噻嗪型利尿剂的看似简单的问题仍未得到解答。

2015 年、2017年两项荟萃分析包括氯噻酮和吲达帕胺等在内的噻嗪样利尿剂的降压效果优于包括氯噻嗪、氢氯噻嗪（HCTZ）等在内的噻嗪型利尿剂。这可归于两者的清除半衰期、作用持续时间的不同。

除此以外，在ALLHAT（氯噻酮）、ADVANCE（吲达帕胺）、HIYVID（吲达帕胺）等大规模临床试验中已证实噻嗪样利尿剂能减少CVD事件。然而在2022年之前，这两种药物从未进行过头对头的试验。在中国，使用氢氯噻嗪（多以SPC方式）的医生比使用吲达帕胺的医生多。

来源：鲁原心论坛

利尿剂比较项目(DCP)研究

2022年11月在AHA年会上公布了利尿剂比较项目(DCP)”的结果。13523例正在服用HCTZ（25或50 mg，87%为联合用药）的高血压患者，随机分为继续服用HCTZ或改服12.5 mg和25 mg的氯噻酮。中位年龄为72岁（IQR， 69-75岁），96.8%为男性。

DCP研究是一项基于现实生活的实用的随机临床试验。它的召募流程集中依靠邮件、电话和退伍老兵电子健康记录（EHR)。该研究在任何参与地点都没有当地调查人员或研究人员；所有研究人员都集中在波士顿或明尼阿波利斯退伍军人医疗中心。所有数据都是通过管理系统收集的。

被随机分配接受氯噻酮治疗的参与者中有 15% 恢复氢氯噻嗪治疗，但被分配继续接受氢氯噻嗪治疗的参与者中只有 3.8% 转为氯噻酮。

中位数约为2.5年后，结果发现氯噻酮和HCTZ组患者的心脏病事件和死亡率几乎相同（分别为9.4%和9.3%）。氯噻酮组低钾血症发生率较高（6.0%比4.1%）。

既往卒中或心肌梗死(MI)患者的危险比0.73，95%CI 0.57-0.94（相互作用p=0.035），MI、中风和心力衰竭死亡人数减少了27%。但没有中风或MI史的患者在服用氯噻酮时患心血管疾病的风险增加了约12%。

当一种治疗在某一子群组中是有益的，而在另一子群组中是有害的时，就会出现质的交互作用。这种类型的交互作用不像量的交互作用那么常见，在定量交互作用中，治疗在所有子组中都是有益的（或有害的），但影响的大小在子组之间有所不同。作者表示DCP研究观察到的交互作用是意料之外的。通常很难解释存在质的交互作用的子群，以确定影响是真实的还是仅仅来自偶然。观察到的交互作用仍有可能是由偶然因素所致。

DCP研究的二次分析结果

今年5月在JAMA Netw Open发表了DCP的预先设定的二次分析（JAMA Netw Open. 2024 May 14;7(5):e2411081.）。在基线时有（n = 1455）和没有（n = 12068）MI或卒中的参与者亚组中评估治疗效果。

在既往有MI或卒中的人群中，与服用HCTZ相比，服用氯噻酮的人群发生主要结局的风险较低（733例中有105例[14.3%]，722例中有140例[19.4%]；HR为0.73；95% CI为0.57-0.94；P为0.01），从而导致绝对风险降低5.1%（95% CI为4.0%-6.2%）。观察到的CTD组与HCTZ组主要结局事件发生率的差异主要归因于急性心力衰竭风险的降低（733例中有34例[4.6%]，722例中有52例[7.2%]；HR为0.64；95% CI为0.41-0.98）。

相反，既往无MI或卒中的人群中，与服用HCTZ的人群相比，服用氯噻酮的人群发生主要结局的风险略高（6023例中有597例[9.9%]，6045例中有535例[8.9%]；HR为1.12；95% CI为1.00-1.26；P为0.054）（交互作用P=0.01）。

在比较接受氯噻酮治疗与接受HCTZ治疗的患者时，血清钾水平低于3.1mEq/L的发生率仅在无既往MI或中风的患者中存在差异，6023例中的292例[4.9%] vs 6045例中的206例[3.4%]，P<.001。在既往有MI或中风的患者中，结果没有显著差异。因低钾血症而住院：无既往MI或中风：6023例中的84例[1.4%] vs 6045例中的57例[0.9%]，P=.02）。在既往有MI或中风的患者中，结果没有显著差异。

为什么药代动力学特性未能转化为临床获益？

一项对13项队列研究的荟萃分析表明，从钾值为3.5 mEq/ l开始，低钾血症与死亡风险逐渐增加。低钾血症与CV结局风险增加的关联已成为使用大剂量利尿剂治疗的限制因素。其他研究表明，与HCTZ相比，氯噻酮相关的低钾血症发生率也有类似的增加。

为什么那些有MI或中风病史的患者能够从氯噻酮的治疗中获益，有一种假设认为，这部分患者更多地使用了钾补充剂，以及与这一高危亚组就诊频率更高有关。不过该组的参与者人数较少，总的事件数也较少。目前尚不清楚，如果低钾血症得到更积极的监测和治疗，DCP试验的总体结果是否会改变。

由于实用的特性，DCP 研究有很大的局限性，包括开放标签设计和使用Medicare索赔数据确定结果。此外，参与者中几乎一半为农村人口，相对于通常依赖大型学术医疗中心的试验来说，该研究是非典型的。精心挑选的理想患者和标准研究的严格规程使得数据更清晰，而将这些数据应用到我们实际遇到的各种各样患者时就带来挑战。实用研究的真实世界性质其结果更具普遍性，但代价是“噪声更多”的数据。

小结：有观点认为利尿剂治疗属于一类效应，虽然噻嗪样和噻嗪型利尿剂的药代动力学不同但并不重要。但二次分析后，DCP的研究者认为氯噻酮组低钾血症的发生率可能影响到其获益程度。在决定是采用氯噻酮还是HCTZ来治疗高血压时，应考虑患者是否存在既往的MI或中风病史。

此外，DCP研究观察到的交互作用仍有可能是由偶然因素所致。噻嗪样是否等同于噻嗪型利尿剂的问题仍未得到解答。还需要更多的研究来进一步验证上述结果。

《 鲁 原 心 论 坛 》

陈鲁原

广东省人民医院心内科

广东省心血管疾病研究所

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