母体如何给胎儿供血？Science发现怀孕期间可“唤醒”转座子

通常情况下，身体内的造血干细胞在面对如失血、感染和炎症刺激等造血压力时，会在缺氧诱导因子（HIF）、炎症细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的作用下被激活，以增加血细胞的产生。

而当身体处于一些更加特殊的情况，比如女性怀孕时，由于胎儿的成长需要大量新生血液，支持其发育及滋养胎盘，因此女性会在 9 个月后增加大约 20% 的红细胞。此时，造血干细胞就会更加活跃地工作，来满足身体对血细胞的需求。

但是，研究人员目前尚未完全明确造血干细胞在怀孕等情况下会被激活的机制。一些已知可能的影响因素，如怀孕时雌激素对造血干细胞的作用，出血时促红细胞生成素的影响，都不能完全解释。

近日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心、德国埃森大学医院等机构的研究人员在 Science 上发表文章，提出了造血干细胞在怀孕等情况下被激活的可能机制，让我们对于造血机制有了更加深入的理解。

他们发现，在怀孕和出血等情况下，通过解除对包括内源性逆转录病毒和长散在核元件在内的逆转录转座子的抑制，激活 cGAS-STING 信号通路触发干扰素（IFN）反应，从而促进造血干细胞（HSCs）的激活和红细胞生成。

转座子占人类基因组的近一半。尽管大多数在哺乳动物历史的不同阶段已经失活，但有些一直在跳跃，产生大面积的重复序列和突变，当插入位点位于人类基因中时，这些突变偶尔是有害的。转座子远非生物学家多年来一直试图消除的“垃圾 DNA”，而是与基因表达的调节、新遗传多样性的产生，甚至可能的胚胎发育有关。

起初，团队并未打算研究转座子。德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所所长、干细胞生物学家 Sean Morrison 早期的工作表明怀孕期间上升的雌激素会触发脾脏中的干细胞繁殖并发展成红细胞。

为了更深入地挖掘，Sean Morrison 实验室的研究生开始研究怀孕和非怀孕小鼠的血液干细胞中的基因表达。

随着他们在脾脏的造血细胞中发现了被称为反转录转座子的跳跃基因 “大量激活”，并在负责造血的骨髓中也发现了较小程度的激活后。团队开始重视转座子在其中的作用。

通过观察不同孕期小鼠的造血干细胞，并利用种荧光素标记的抗体对细胞进行染色，研究人员发现，与未怀孕小鼠的骨髓造血干细胞相比，怀孕小鼠的脾脏造血干细胞里转座子的活动变得特别活跃。怀孕小鼠脾脏造血干细胞有 5 个高度上调的基因都是逆转录转座子，这些逆转录转座子主要在脾脏中转录，在怀孕早期就已经有类似结果。

不仅如此，在怀孕小鼠中，转座子甚至还可以受其体内雌激素影响上调表达，进一步激活脾脏干细胞，从而产生更多红细胞。

图 | 在怀孕母鼠的脾脏 HSCs 中，与非怀孕小鼠的骨髓 HSCs 相比，7 个最丰富的基因集中有 5 个是来自多个家族的内源性逆转录转座子序列

而在人类身上，研究小组分析了十多名孕妇血液样本中的干细胞，发现与未怀孕者的细胞相比，怀孕女性的干细胞往往具有更高的逆转录转座子活性。当研究人员对 6 名服用逆转录酶抑制剂治疗艾滋病毒的孕妇的血液进行研究时，他们发现这些孕妇在怀孕期间血红蛋白水平下降，并且都出现了贫血。

这表明，人类在怀孕过程中也会通过解除对逆转录转座子的抑制来激活 HSCs 中的先天免疫途径并促进红细胞生成，如果使用逆转录酶抑制剂可能会干扰这一过程，导致贫血等问题。

这也提示我们某些血液疾病的发生发展可能与逆转录转座子及其相关信号通路的异常有关，因此未来在孕期使用药物时需要更加谨慎考虑对造血系统的影响。需要充分评估药物如逆转录酶抑制剂对逆转录转座子相关信号通路以及造血功能的潜在影响，以避免对孕妇和胎儿的健康造成危害。

该研究的作者之一、埃森大学医院的皮肤科医生 Alpaslan Tasdogan 正在计划一项更大规模的临床研究，以更多地了解怀孕期间的逆转录转座子变化以及如何帮助贫血的人。

研究人员还发现，怀孕小鼠骨髓和脾脏的造血干细胞中的 STING 磷酸化水平明显高于未怀孕小鼠，且用逆转录酶抑制剂处理怀孕小鼠后，可降低脾脏中的 STING 磷酸化水平。

在未怀孕小鼠中，逆转录酶抑制剂、STING 或 cGAS 缺陷对造血作用影响不大，但在怀孕小鼠中，这些处理就会导致红细胞数量以及骨髓和脾脏中的造血干细胞的细胞分裂率下降，进一步证实了——当体内逆转录转座子去抑制后，通过激活 cGAS-STING 信号通路触发干扰素（IFN）反应的这一造血机制。

明确 cGAS-STING 信号通路在造血干细胞激活中的关键作用，以及它与逆转录转座子和干扰素反应之间的紧密联系，我们将更加理解免疫系统是如何影响造血系统，也为未来进一步研究免疫-造血相互作用提供了新的靶点和方向。

目前尚不清楚怀孕过程中，转座子激活机制。但研究人员指出，其中一个原因可能是血液干细胞中 DNA 的包装方式，当小鼠怀孕或接受雌激素治疗时，这种包装方式会发生变化。

但是，反复从未怀孕的小鼠身上抽取大量血液也会唤醒造血干细胞中的反转录转座子，这表明怀孕并不是唯一的触发因素。

“令人惊讶的是，怀孕的哺乳动物已经进化到依赖反转录转座子的活性，毕竟反转录转座子会导致宿主细胞发生突变。”研究人员推测，身体可能会以某种方式阻止这些病毒样序列重新插入人类 DNA，或者只激活某些干细胞中的反转录转座子。

参考文献：

1、doi: 10.1126/science.z5vr48z

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