上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老是所有成年人不可避免的过程，往往会导致运动功能下降，例如不稳定的步态、虚弱，甚至难以完成日常活动。 骨骼肌的收缩和运动是由运动神经元通过神经肌肉接头（NMJ）控制的，这是运动神经元与肌肉纤维之间的突触连接。
随着年龄增长，肌肉中的神经肌肉接头 （NMJ） 会发生退化，导致神经肌肉突触传递效率降低，进而导致运动功能减弱。然而，老年人的神经肌肉接头（NMJ）退化的机制目前仍不清楚。
近日，浙江大学转化医学研究院/医学院附属第一医院沈承勇/张克兢/彭国平团队合作，在Advanced Science期刊发表了题为：Sirt6 Mono-ADP-Ribosylates YY1 to Promote Dystrophin Expression for Neuromuscular Transmission 的研究论文。
该研究表明Sirt6蛋白在老年小鼠肌肉中降低，在骨骼肌中敲除Sirt6导致抗肌萎缩蛋白Dystrophin蛋白水平降低，导致过早的神经肌肉接头（NMJ）退化变性、神经肌肉传递受损和运动能力恶化。从机制来说，Sirt6负调控Dystrophin阻遏物YY1的稳定性。更重要的是，该研究发现，补充烟酰胺单核苷酸（NMN）能够有效延缓老年小鼠NMJ变性和运动功能下降。这些发现为NMJ在衰老过程中退化的复杂机制提供了有价值的新见解。
该研究提示了靶向Sirt6可能是一种潜在治疗方法，以减轻NMJ变性的不利影响，从而改善老年人群的运动功能。
人的运动神经元通过神经肌肉接头（Neuromuscular Junction，NMJ）与骨骼肌纤维连接，控制肌肉收缩。 NMJ退化变性和运动功能下降是衰老的共同特征，但其潜在机制仍不清楚。
在这项研究中，研究团队发现，Sirt6蛋白在衰老肌肉中的表达显著下降。当在骨骼肌中特异敲除Sirt6基因时，维持NMJ稳定的抗肌萎缩蛋白Dystrophin随之减少，这导致突触过早退化和运动能力下降。这一过程表明，Sirt6蛋白在维持神经肌肉传递效率和肌肉功能方面发挥着不可或缺的作用。
研究团队进一步发现，Sirt6主要通过一种称为单ADP-核糖化转移酶的机制调控Dystrophin蛋白含量。通过蛋白质组学等手段，他们发现Sirt6通过促进Dystrophin负性调控因子YY1蛋白的单ADP-核糖化修饰，导致YY1从Dystrophin启动子上解离并降解，从而解除了其对Dystrophin的抑制。这意味着Sirt6在常规的去乙酰化酶之外，具有调控NMJ稳定和运动功能的新型作用机制。
Sirt6活性的发挥，需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD + ）的参与。研究团队通过给老年小鼠补充NAD + 前体烟酰胺单核苷酸（NMN），增强Sirt6活性，可以在一定程度上延缓NMJ退化并改善运动功能。这一发现为衰老人群运动功能退化提供了一种可能的干预靶点。
总的来说，这项研究揭示了Sirt6-YY1-Dystrophin信号轴在调控老年肌肉运动功能衰退中的作用机制，并为未来针对衰老人群的治疗手段提供了理论依据。
浙江大学博士生张伟、柏蕾博士、博士生许文涛为论文共同第一作者。浙江大学转化医学研究院和医学院附属第一医院沈承勇、张克兢、彭国平为论文共同通讯作者。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202406390
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