开辟·大咖说丨廖宁教授：卡匹色替机制解密，全球首个AKTi缘何脱颖而出，开辟Post-CDK4/6i二线治疗新格局

前言

PAM信号通路的过度激活与乳腺癌发生发展以及内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药密切相关1,2，靶向该通路的药物治疗是目前逆转治疗耐药和改善乳腺癌患者生存预后的关键突破口。在PAM通路中，中心节点AKT扮演着重要角色，因此，以AKT为靶点的药物研发是当前研究的热点。其中Capivasertib（卡匹色替）突出重围，成为了全球首个获批的AKT抑制剂。基于此，医脉通特邀广东省人民医院廖宁教授揭秘PAM信号通路，深入探讨AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）作用机制，解析其在Post-CDK4/6抑制剂二线治疗策略中脱颖而出的重要原因。

揭秘PAM信号通路，以及关键枢纽AKT的调节机制

PAM信号通路参与调控细胞的多个关键生物学过程，如细胞增殖、凋亡、血管生成和葡萄糖代谢等2-4。当该通路因PIK3CA/AKT1/PTEN变异等基因突变或其他因素导致异常激活时，可能导致细胞失去对增殖和存活的正常控制，进而促进乳腺癌的发生发展和转移，影响患者的长期生存和疾病复发风险，带来不良预后5-7。PIK3CA/AKT1/PTEN变异在乳腺癌中的发生率较高，可达50%8。

AKT是PAM信号通路的中心关键节点，其上游信号分子是PI3K，下游效应分子为mTOR1。当上游PI3K激活后，可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）2,9，并驱动PDK1磷酸化AKT的Thr308位点，加之mTORC2磷酸化AKT的Ser473位点，可导致AKT完全活化，从而触发下游的信号传导2,9。AKT是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，共包含AKT1，AKT2和AKT3三种亚型9。AKT各亚型可通过磷酸化特定的底物，对细胞的多种功能进行调节9。在正常细胞中，一旦AKT被激活，可通过磷酸化一系列底物（BAD、IKKα、FOXO、MDM2、CHK1、p21、p27、GSK-3和TSC2等）来调控细胞内的多种生物过程，以适度促进基本的细胞功能，如生存、增殖、生长和新陈代谢10。

而在癌细胞中，PI3K、PTEN蛋白磷酸酶、AKT和/或其他原癌基因的突变等可引起AKT过表达，增加对下游底物的磷酸化，抑制BAD、FOXO、CHK1、p21、p27、GSK3和TSC2的活性，以及增加IKKα、MDM2的活性，从而促进癌细胞的存活和增殖10。

图 AKT在正常细胞（A）和癌细胞（B）中的调节机制10

研究表明，PAM信号通路与雌激素受体（ER）信号通路存在相互作用，这使得在雌激素缺乏的情况下也能独立激活ERα，因此可使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，从而导致内分泌治疗耐药；另一方面，PAM通路激活可使Rb蛋白磷酸化，导致Rb蛋白失活，增加细胞周期蛋白D1的表达水平，同时激活CDK4和CDK6蛋白表达，进而促进细胞周期从G1期进展到S期，使得肿瘤增殖持续加速，不再受CDK4/6抑制剂控制，从而导致对CDK4/6抑制剂耐药11,12。

综合来看，以上精细的调控机制使得AKT在正常细胞生理过程、乳腺癌发生发展、乳腺癌内分泌治疗及CDK4/6抑制剂耐药中扮演着关键角色，同时也使其成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。

First-in-class AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）作用机制独特，靶向人群广泛

虽然AKT是PAM通路中的“宝藏靶点”，但是由于AKT抑制剂作用机制复杂，影响因素众多，其研发进展并不顺利。自AKT发现至今30年，全球仅有阿斯利康研发的Capivasertib（卡匹色替）成功获批上市。这一款“First-in-class”的泛AKT抑制剂能够抑制三种AKT异构体，从而抑制下游AKT底物的磷酸化。研究表明，其对AKT1、2和3体外抑制的IC50分别为3、8和8nmo/L13。同时，该药物属于ATP-竞争性抑制剂，具有仅作用于活化的AKT、不抑制非磷酸化无活性AKT的优点13，可直接作用于活化AKT的 ATP结合位点，与 ATP竞争性结合AKT，阻碍AKT对下游底物的磷酸化14，从而有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖，对抗内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药性。

值得一提的是，因AKT位于PAM通路的中心，所以Capivasertib（卡匹色替）可通过直接靶向该分子而阻断由PI3Kα催化亚基相关基因突变、上游信号通路的激活、AKT突变和PTEN变异或缺失导致的整条通路信号传导，因而能够覆盖PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN变异的乳腺癌患者9,10,15，涵盖了广泛的潜在治疗人群。

机制驱动，Capivasertib（卡匹色替）展现卓越疗效和安全性

目前，全球首个获批的AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）已展现出令人振奋的抗肿瘤疗效。其关键性的CAPItello-291研究16表明，在总人群中，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群治疗组的PFS有统计学和临床意义的显著改善（7.2个月vs 3.6个月，HR=0.60，P<0.001），并且可显著提高PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群的PFS获益（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，p< 0.001）。该治疗效果与Capivasertib（卡匹色替）既可以阻断由PIK3CA突变导致的上游PI3K信号通路的激活，也可阻断AKT突变和PTEN变异或缺失导致的整条通路信号传导的作用机制密切相关。

我们知道，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案，而对于CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，目前尚无标准的后续治疗方案。CAPItello-291研究16是首个在大量CDK4/6抑制剂经治（约占70%）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，探索靶向联合内分泌治疗策略并取得阳性成果的大型III期临床试验。该研究提示，Capivasertib（卡匹色替）可为CDK4/6抑制剂经治乳腺癌患者提供有力的治疗选择。除AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）外，当前CDK4/6抑制剂经治后的潜在治疗策略还包括PI3K抑制剂、mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂跨线使用等。

然而，对于CDK4/6抑制剂经治患者，由于耐药性的存在，跨线使用相同作用机制的CDK4/6抑制剂可能无法有效抑制肿瘤细胞的增殖，从而导致治疗效果下降。首个针对 CDK4/6 抑制剂跨线治疗的III期postMONARCH研究17也显示，CDK4/6抑制剂再挑战的中位无进展生存期（mPFS）的绝对获益仅为0.7个月。

针对PI3K抑制剂，其仅在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出疗效改善18,19，并且Inavolisib的III期INAVO120研究仅纳入了4例CDK4/6抑制剂经治患者19，尚需要更多数据来支持其在二线治疗中的应用；Alpelisib针对HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的相关临床研究则未纳入AKT1、PTEN变异或缺失的人群18，具有一定局限性。且从机制来看，有研究显示，PI3K通路可通过表观遗传调控因子KMT2D调控乳腺癌ER依赖性转录20，所以当PI3K被抑制时，可能会激活KMT2D而增强ER活性，导致乳腺癌细胞对内分泌治疗产生耐药性。此外，PTEN变异或缺失也会导致PI3Kα抑制剂的耐药性21。而mTOR抑制剂仅能抑制mTORC1及其下游蛋白质的活性，并不能抑制mTORC2，因此无法抑制整条通路，疗效有限22,23。

在疗效之外，Capivasertib（卡匹色替）在安全性方面的表现亦令人瞩目。CAPItello-291研究结果显示，AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）引发的最常见≥3级不良反应（AE）主要包括皮疹、腹泻和高血糖，恶心、疲劳、口腔炎等AE发生率较低16，总体安全性可管可控。当然，这种良好的安全性在很大程度上也得益于其独特的作用机制。Capivasertib（卡匹色替）可直接作用于AKT，避免上游PI3K受到广泛抑制导致的胰岛素代偿性分泌增加和胰岛素信号转导通路的失调，从而更精确地抑制PAM通路的过度激活，所以Capivasertib（卡匹色替）可减少对正常葡萄糖稳态调节过程的干扰，严重高血糖（≥3级）发生率较低16。该药物所致皮肤毒性、腹泻的发病机制可能与其影响皮肤细胞的增殖和分化，以及影响肠道上皮细胞、肠道黏膜功能有关，但研究提示，Capivasertib（卡匹色替）引起的皮疹、腹泻达到3级或以上的发生率较低16，且在临床上较容易处理。

综上所述，AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）在疗效及安全性方面均具有突出的机制优势，并凭借为更广泛的PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来安全、有效的治疗选择，而在Post-CDK4/6抑制剂二线治疗策略中脱颖而出。目前，Capivasertib（卡匹色替）在国内的上市申请已获得受理，相信其未来应用将进一步促使临床更加重视PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，有望推动PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测在临床实践中的应用和普及，从而助力乳腺癌治疗朝着更精准、更个性化的方向发展。

表1 PAM通路抑制剂疗效及安全性16,18,19,24,25

小结

总体而言，AKT抑制剂直接作用于AKT分子，这种精准的靶向作用可以更有效地阻断PAM通路，为AKT抑制剂的卓越疗效和安全性提供了重要的分子机制基础。目前，Capivasertib（卡匹色替）是First-in-class的AKT抑制剂，其在AKT药物研发的历史上具有重要的里程碑意义，同时也具有独树一帜的机制优势，为其卓越的疗效和安全性奠定了基础。该药物可破解内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药难题，显著改善PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后，开启Post-CDK4/6抑制剂二线治疗新格局。展望未来，我们也相信通过尽早检测这些靶点的变异情况，还可进一步实现预后的分层管理，引领精准治疗的新时代。

专家简介

- 廖宁 教授 -

• 医学博士，教授，博士生导师

• 广东省人民医院外科乳腺科行政主任

• 美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事

• 国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事

• 美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员

• 国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员

• 国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员

• 国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

参考文献

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编辑：Tina

审校：Max

排版：Yian

执行：Uni

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